2 発達生理学研究系 認知行動発達機構研究部門(伊佐正教授)の評価
I am grateful for the opportunity to write an evaluation of the laboratory headed by Dr. Tadashi Isa. In spite of his relatively brief career (PhD degree in 1989), Dr. Isa has created what is without question one of the top systems neuroscience laboratories in the world. He is unsurpassed in his productivity, in his innovation, and in his ability to combine multiple approaches to the analysis of brain structure and function. He is both proficient and broad in the techniques he uses and he is working at the frontiers of several important problems in neuroscience. He also has the ability to attract outstanding students and postdoctoral fellows and to develop international collaborations with other scientists. His research facilities are excellent.
A. Major Directions of Research
1. Structure and Function of the Superior Colliculus
Perhaps his most outstanding contributions to neuroscience are his in vitro studies of the circuitry of the superior colliculus. His interest in the superior colliculus began with his predoctoral studies in cats of the role of the brainstem in coordinating and initiating orienting movements of the head. Using electrical recording and stimulation he established the role of the Forel's field H in the cat midbrain in the initiation of vertical head movements. As early as 1988, he established that Forel's field H neurons exert excitatory influences on muscles that elevate the head, mainly through relays in the reticular formation of the caudal pons and medulla. He found that the superior colliculus, which is an important structure for initiating orienting movements in all directions projects directly to both Forel's field H and to the caudal pontine reticular formation.
Then, in 1993-1995, when he was at the Gunma University School of Medicine, he learned in vitro whole cell patch clamp techniques while studying the distribution of Ca2+-permeable AMPA receptors in hippocampal slices. In 1996, when he joined the faculty at National Institute for Physiological Sciences in Okazaki, he began to apply these methods to the study the intrinsic circuitry of the superior colliculus.
Since my own field of research is in vitro analysis of circuitry in the superior colliculus, I think I am almost uniquely qualified to evaluate Dr. Isa's contributions in this area. Since his first publication in this field in 1998, he has been not only a pioneer in these types of experiments but also the field's most productive contributor. He began by contributing to the resolution of a long standing issue in this field, that is, whether or not the superficial visual sensory layers in the superior colliculus provide direct input to underlying deep layer premotor cells that play a critical role in initiating orienting movements. He provided strong evidence that they do, and that this intracollicular pathway from the visual to the premotor layers may mediate the most rapid, reflex-like, orienting movements of the eyes, called express saccades. In later studies, he showed, using state of the art whole cell patch clamp methods and morphological analysis of GABAergic neurons in GAD67-GFP knock in mice, that the deep premotor layer cells in turn give rise to a GABAergic inhibitory pathway back to visual sensory layers. He argued that this reciprocal pathway may serve to suppress the visual input that is evoked by the movement of the retina relative to the visual field during an orienting movement. Otherwise, if not suppressed, this eye movement evoked visual activity would have the potential to trigger additional unwanted eye movements.
He also has studied extensively the very prominent cholinergic input to the deep layers of the superior colliculus from the parabrachial area of the pons. This cholinergic parabrachial area has widespread projections, including to the thalamus and the premotor layer of the superior colliculus. It is believed to play an important role in such functions as level of alertness and attention. Dr. Isa showed that the parabrachial input to the superior colliculus generates inward nicotinic and muscarinic currents which depolarize the premotor neurons that initiate saccades. He also found that that the cholinergic input suppresses GABAergic transmission in these layers. Both of these mechanisms serve to enhance the responses of the deep layer premotor cells that initiate saccades, and may have the important function of influencing the probability and latency of saccades as a function of the level of alertness and/or the attention of the organism toward a particular region of the visual field.
As a final example of his many contributions to this field, I include his recent study of nigral inhibition of GABAergic neurons in the superior colliculus, because it is a good example of the power and importance of his approach. The prevailing view has been that substantia nigra pars reticulata, which is an output relay of the basal ganglia, tonically inhibits deep layer premotor cells. This tonic inhibition is suppressed by inhibitory input from the corpus striatum just before the onset of an orienting movement and it is argued that the suppression of the tonic inhibition permits the collicular premotor cells to generate their characteristic burst of activity that initiates the movement. But Dr. Isa and his group found that not only the collicular output cells but also GABAergic interneurons in this premotor layer are disinhibited, which argues that the nigral input plays a role in sculpting the spatiotemporal patterns of activity in addition to permitting the triggering their premovement bursts.
2. Blindsight
Blindsight refers to the condition after destruction of the primary visual cortex, in which human patients who report that they cannot see still can perform certain visual functions. This residual visual function evidently is mediated by the remaining brain structures that receive input from the eyes, including the superior colliculus. Blindsight is important because it has the potential to deepen our understanding of the functions of both cortical and subcortical visual structures and, in addition, to point toward ways to improve visual performance in these patients. That is, characterizing more precisely the nature of the deficit following visual cortex lesions and establishing the relationships between the remaining visual functions and the responsible structures may provide an approach for maximizing the amount of functional vision patients recover following visual cortical lesions. Since non-human mammals also give evidence of residual visual function following visual cortical lesions, this phenomenon can be studied in animal models. This is a new direction of research for Dr. Isa, but it is an important line of research that has attracted the attention of many outstanding neuroscientists in the past. It also is a line that can benefit from his multiple approaches to the analysis of visuomotor behavior. His results thus far demonstrate that orienting saccades after visual cortical lesions are less precise and less variable in latency, even when compared to saccades toward objects in the normal visual field that are reduced to near threshold in luminance. Dr. Isa and his group argue that the results suggest that the consequences of the cortical lesions are not simply to increase visual thresholds. Instead, the visual cortex may be more specifically important for the decision processes involved in estimating the direction and onset time of ensuing orienting movements.
3. Neural Mechanisms of Functional Recovery Following Brain Lesions
Improving recovery in patients following brain lesions depends on understanding more fully the adaptive mechanisms of reorganization that occur after the lesions. Dr. Isa and his group are studying these mechanisms. As an example of their contributions to this field, in a recent Science paper (2007), they traced the time course of finger dexterity recovery in monkeys after cervical spinal cord lesions of the pathway from the motor cortex to the lower motor neurons that innervate the finger muscles. Use of the non-primate model advances imaging studies of human patients with lesions because in the non-human primate lesions are less variable and easier to define, and subsequent interventions, such as additional pharmacologic or anatomical lesions are possible. Monkeys, following lesions of the cortico-motoneuronal pathway, recover the dexterous use of their fingers within 3 months. Combining brain imaging with pharmacological inactivation of cortical motor areas in such monkeys, Dr. Isa and his group found that recovery depends on bilateral remaining motor cortical areas at early stages and extensive regions of the contralateral motor cortex in later stages of recovery. Based on the activity patterns in the brain imaging studies, Dr. Isa and his group argue that the brain uses existing motor areas by reducing the level of inhibition in these areas early in the recovery process and then gradually recruiting other areas by synaptic plasticity in later stages. In other experiments, they transected in the cervical spinal cord the direct pathway from the motor cortex to the lower motor neurons. They verified the completeness of the lesions by electrical recording, which showed that monosynaptic but not disynaptic inputs from the cortex to the lower motor neurons were eliminated. They concluded that the disynaptic pathways utilizing spinal cord propriospinal interneurons can mediate recovery in these animals. In experiments still in progress, they are beginning to examine in detail the physiological and anatomical reorganizations that are responsible for these adaptive changes following brain lesions.
B. Conclusion
The experiments described above are just a sampling of the range and depth of the research carried out in this laboratory. Dr. Isa has gathered a talented and enthusiastic group of scientists who represent the almost the complete spectrum of techniques and approaches that currently are available for analyzing brain structure and function. Future experiments will either extend the research just described or introduce new approaches. For example, Dr. Isa's group already has begun to develop an apparatus for analyzing how arm and hand movements are encoded in the motor cortex using real time cinematography of the movements while simultaneously performing multielectrode recordings from large numbers of cortical neurons. In conclusion, perhaps the most impressive feature of this laboratory is its ability to learn and adapt a wide variety of methods to solve interesting programs. This feature ensures the continued productivity of Dr.Isa's laboratory.
January 26-29, 2009
Dr.William C.Hall
Department of Neurobiology
Duke University School of Medicine
Durham NC 27710, USA
伊佐正博士の研究室の評価報告書を書く機会をいただき感謝しています。伊佐博士は研究者としての比較的短い経歴（博士号は1989年に授与）にもかかわらず疑いなく世界最高のシステム神経科学の研究室のひとつに挙げられる研究室を作り上げました。彼はその生産性の高さ、先進性、そして脳の構造と機能を解析するために多様な手法を組み合わせる能力において比類の無い研究者です。彼は用いている手法は素晴らしくかつ幅広く、そして神経科学のいくつかの重要な問題において最先端で仕事をしています。彼はまた、優れた学生やポスドクを引きつけ、彼の研究室を訪れる優れた研究者たちとの国際共同研究を推進する能力においても比類がありません。彼は素晴らしい研究施設を持っています。
A. 主たる研究の方向性
１．上丘の構造と機能
おそらく彼の神経科学における最も優れた貢献は上丘の神経回路に関するインビトロの研究でしょう。彼の上丘への興味は大学院博士課程での、頭部の指向運動を身体の他の部位と協調して開始させる際の脳幹の機能をネコにおいて行っていた研究に遡ります。電気的記録と刺激法を用いて彼はネコの中脳のForel H野の垂直性頭部運動における役割を確立しました。1988年の時点で既に彼は、Forel H野のニューロンが主に橋尾側部や延髄の網様体によって中継されて、頭部を挙上する頚の筋群に興奮性の作用を及ぼすことを明らかにしていました。彼は全ての方向への指向運動の開始に重要な役割をする上丘が直接Forel H野と橋尾側部の両方に直接投射することを見出しました。
それから1993年から1995年にかけて、群馬大学医学部において彼は海馬のスライス標本におけるCa2+透過型AMPA受容体の分布を調べつつ、インビトロでのホールセルパッチクランプ法を学びました。そして1996年に彼は生理学研究所に参加してからは、彼はこれらの方法を上丘の局所神経回路の研究に用い始めました。
私自身の研究分野が上丘の神経回路のインビトロでの解析ですので、私はおそらくこの分野での伊佐博士の貢献を評価する上で誰よりもその資格を有しているのではないかと思います。彼の1998年の最初の論文発表以来、彼はこの種の実験の開拓者であるだけでなく、この分野の最も生産性の高い貢献者です。彼はまず最初にこの分野の長年の問題の解決に寄与することから始めました。それは上丘の視覚入力層である浅層がその直下にあって指向運動の開始に重要な役割を果たす深層に直接投射するかどうかという問題です。彼は実際に投射があり、視覚入力層から運動出力層に至るこの上丘内の経路がエクスプレスサッケードと呼ばれる眼球の素早い指向運動を仲介することを強く示す証拠を示しました。 さらにその後の芸術的なホールセルパッチクランプ法とGAD67-GFPノックインマウスを用いたGABA作動性細胞の形態学的解析により、彼は深層の運動関連細胞が視覚入力層にGABA作動性の抑制性信号を戻すことを示しました。彼は、この相互連絡が、指向運動の際に網膜が視野に対して動くことによって生じる視覚入力を抑制することに役立つ可能性があると議論しました。そうでなければ、もしこのような抑制がなければ、視覚入力によって誘発される眼球運動がさらに不要な眼球運動を誘発してしまう可能性があるのです。
彼はまた、橋のparabrachial areaから上丘深層に入力する強力なコリン作動性入力を多角的に解析しました。このコリン作動性入力は視床や上丘出力層を含む広汎な領域に投射しており、覚醒度や注意のレベルの制御のような機能に重要な役割を果たしていると考えられています。伊佐博士はこの上丘に対する入力がニコチン受容体とムスカリン受容体の活性化による内向き電流を発生させ、サッケードを開始させる運動前細胞を脱分極することを示しました。彼はまたコリン作動性入力が運動出力層でGABA作動性のシナプス伝達を抑制することも見出しました。これらのメカニズムはいずれもサッケードを開始させる深層の運動出力細胞の反応を亢進させることに役立ち、動物の覚醒レベルや視野の特定の部分に対する注意に関連してサッケードの頻度や反応時間に影響する重要な機能を有していると考えられます。
この分野における彼の多くの貢献の最後の例として、私は最近の上丘のGABA作動性入力に対する黒質からの抑制に関する最近の研究を挙げたいと思います。一般に考えられている見解として黒質網様部は、大脳基底核の出力を伝達しているのですが、持続的に上丘深層の出力層細胞を抑制していると考えられています。そしてこの持続的活動は指向運動の開始寸前に線条体からの抑制入力によって抑制されます。そしてこの持続的抑制の抑制が上丘の運動出力細胞の特徴的な高頻度発火を生成させると議論されています。しかし伊佐博士と彼のグループは上丘の出力細胞だけでなくGABA作動性の抑制性介在細胞もまた脱抑制を受けること、そしてそれによって黒質からの入力は運動生成のための高頻度発火を引き起こすだけでなく、活動の時間空間的パターンを形成させる機能があると議論しています。
２．盲視
盲視とは一次視覚野の破壊の後、患者は見えないと報告するが、ある種の視覚機能を示すという状態のことを言います。この残存する視覚機能は、残った脳の構造のうち上丘を含む、眼球から入力を受けている部位によって担われます。盲視の研究は、皮質及び皮質下の視覚系の機能を理解することができる可能性があり、さらにこれらの患者の視覚能力を向上させることにつながる可能性があるので重要です。すなわち、視覚野損傷後の障害の性質を性格に特徴付けることと残存する視覚能力と関係する部位との関係を確立することによって、視覚野損傷後の患者の機能回復を最大にするためのアプローチの仕方が明らかになるかもしれません。霊長類は視覚野損傷後の残存視覚機能を有するという証拠もあるので、この現象は動物モデルにおいて研究することが可能である。これは伊佐博士にとっては新しい研究の方向ですが、これまでの多くの優れた研究者の注意を引いてきた重要な流れの研究です。それはまた、彼の視覚運動系の解析に対する多様なアプローチが有利に作用する研究の方向性でもある。彼のこれまでのところの研究成果は、視覚野損傷後の視覚誘導性サッケードは、ターゲットの明るさを閾値付近まで下げたときの健常視野へのサッケードよりも不正確で、反応時間の揺らぎが少ないということを示しています。伊佐博士と彼のグループは、この結果から、皮質の損傷は必ずしも視覚の検出閾値を上げているだけではないことを示唆しています。その代わり、視覚野は視覚誘導性サッケードの方向と開始時間を見積もる意志決定機構にとってより重要であるのかもしれません。
３．脳損傷後の機能回復の神経機構
脳損傷後の患者の回復を改善するためには損傷後に起きる再組織化の適応機構をより深く理解することが必要です。伊佐博士と彼のグループは現在このメカニズムを研究しています。この分野における彼らの貢献のひとつの例として、最近のサイエンスの論文（2007年）において、彼らは大脳皮質運動野から指の筋を支配する運動ニューロンにいたる経路を頚髄のレベルで損傷したあとの指の巧緻運動の回復の時間経過を追いました。霊長類を用いた研究は損傷患者のイメージング研究を発展させることになります。何故なら霊長類においては損傷をより同じくし、範囲を明確にすることが容易で、そして薬理学的、あるいは解剖学的な障害を追加するという介入が可能であるからです。皮質―運動ニューロン経路の損傷後、３ヶ月以内にサルの指の巧緻運動は回復します。脳機能イメージングと薬理学的な機能ブロック実験を組み合わせて、伊佐博士と彼のグループは機能回復は回復初期においては両側の運動野、そして回復のより遅い時期には反対側の運動野のより広汎な領域の活動によることを明らかにしました。脳機能イメージングの活動パターンに基づき、伊佐博士と彼のグループは、回復過程の初期には、既に存在している運動野とその経路をそれらに対する抑制を減弱させて用いること、さらにより後期には、シナプス可塑性によって他の領域を次第に巻き込んでいくことによって機能回復が起きると議論しています。他の実験で、彼らは運動野から運動ニューロンに至る経路を頚髄レベルで切断し、損傷の完全さを電気生理学的記録によって確認しました。そこでは運動ニューロンへの単シナプス性の入力は遮断されましたが２シナプス性の入力は残存しました。彼らは脊髄固有ニューロンを介する経路がこれらの動物での機能回復を仲介していると結論しました。これらの実験はまだ進行中で、彼らは脳損傷後のこれらの適応的な変化に関する生理学的、解剖学的再組織化を詳細に解析し始めています。
B.結語
上に述べた実験はこの研究室で行われている研究の幅広さと深さの一部をサンプルしたに過ぎません。伊佐博士は脳の構造と機能を解析するために現在用いることのできるほとんど完全なスペクトラムの技術とアプローチの方法を有している有能でかつ情熱に満ちた研究者のグループを集めました。将来の方向は既に述べた研究を拡げるか、新しいアプローチを導入するかです。例えば、伊佐博士は既に腕と手の運動が運動野にどのように符号化されているかをリアルタイムの運動軌道計測システムと多数の皮質のニューロン活動を同時記録する多電極記録によって解析する実験系のセットアップに着手しています。結論として、この研究室の最も印象的な特徴は興味深い問題を解決するために幅広い方法を学んで適用する能力です。この特徴は伊佐博士の研究室の持続的な高い生産性を保証するものです。
米国デューク大学医学部神経生物学部門
教授 ウィリアム・C・ホール
京都府立医科大学 大学院 医学研究科
木村 實
伊佐正教授の研究室は1996年に発足し、一貫して運動制御に関わる神経回路の構造と機能の研究をおこない、独創性の高い神経科学研究を大きく発展して、活発に展開している。伊佐教授は、大学院と助手時代（東大医学部脳研生理、本郷利憲教授、佐々木成人助教授）の、ネコ皮質脊髄路の神経回路の解析とその損傷によるin vivo機能解析、そしてその後の群馬大学生理学教室（小澤瀞司教授）での海馬スライス標本を用いたin vitroシナプス機能解析の研究に携わったことが、その後生理研で研究を発展させることに大きく貢献している。知・情・意のはたらきを司る脳を解明するためには、伝統的な研究手法や戦略に加えて、in vivo, in vitroでの脳機能分子、神経回路、シナプス機能、システム神経生理学、更に計算論的神経科学など複数のアプローチによる統合的な研究が有効であると認識されており、伊佐教授は研究室内のプロジェクトとして統合的なアプローチを実現させている数少ない研究者の一人である。
伊佐教授は、関和彦、吉田正俊、金田勝幸助教、7名のポスドクと2名の大学院学生のグループリーダーとして、複数のプロジェクトを活発に推進して国際的な成果を挙げている。グループで推進する2つの大きなプロジェクトは独創性が高く、高い評価を得ている。第一は、上丘局所神経回路の構造と機能に関する研究である。眼球と首による指向運動の中枢としての上丘は、網膜、大脳皮質、黒質からの入力回路と投射様式、脳幹への出力回路と層構造の研究と、上丘ニューロンによるサッケード眼球運動信号に関する研究が主流であった。伊佐教授は神経回路とシナプス活動によってサッケード眼球運動信号を生み出す仕組みを解明するために、脳スライス標本を用いて異なる層の間の相互作用、側方抑制の基盤となるシナプスメカニズムの研究と、行動課題を行うサルの上丘ニューロンの眼球運動信号を明らかにする研究を行っている。この一連の学際的な研究よって、脚橋被蓋網様核から上丘へのアセチルコリン性の投射の神経回路機能と眼球運動調節様式が明らかになった。更に、共同研究によってGAD67-GFPノックインマウスの上丘中間層のGABA作動性ニューロンへのトレーサー注入と選択的刺激によって、浅層ニューロンへの抑制投射が眼球運動中の視野のブレの防止に役立っている可能性を明らかにした(PNAS, 2007)。第二は、皮質脊髄路投射の機能と損傷後の回復メカニズムの研究である。従来、サルやヒトでは皮質脊髄路による脊髄運動ニューロンへの直接投射があり、それが手指の巧緻運動の基盤であると考えられてきた。伊佐教授らは、スエーデンGöteborg大学のチームとの長年にわたる共同研究によってサルの皮質脊髄路投射の様式を調べ、直接手指運動ニューロンに至る経路の他に、吻側頸髄C3-C4髄節の中継ニューロンを介する間接経路があることを見出している。そこで直接路のみを選択的に切断すると、手指の巧緻運動は一時的に障害されるが３カ月以内でほぼ完全に回復すること、その回復過程には両側大脳皮質運動野と運動前野が必須の役割を担うことをPETイメージング、局所機能遮断実験によって明らかにした(Science, 2007)。脊髄損傷後の機能回復に大脳運動野が関わることを直接示す画期的な発見である。
関助教を中心とする脊髄介在ニューロンの随意運動制御における役割に関する研究は、覚醒下で手の運動課題を遂行中のサルの頸髄からニューロン活動を記録する手法を確立し(Nature Neurosci, 2003)、手指の運動と感覚の脊髄メカニズムを明らかにしようとする斬新な研究である。すでに高い成果も得られており、伊佐教授の研究と相補的な関係にあり、皮質脊髄投射と脊髄での運動・感覚機能研究の今後のさらなる発展が期待される。吉田助教を中心とする一次視覚野損傷後の眼球運動の回復過程と視覚的意識の研究は大きな神経科学のテーマであり、研究戦略を十分に検討して着実に推進・発展させることが期待される。伊佐教授は、脳科学研究戦略プログラムの支援を得て、ブレイン・マシン・インターフェイスの開発に関わる研究、霊長類脳での遺伝子発現様式の解析とその機能制御に関する研究を20年度より着手した。
このように伊佐研究室は、運動制御に関わる神経回路とその機能、損傷と代償機能に関する学際的・統合的アプローチによって、国際的な成果を挙げている。脳科学研究戦略プログラムの支援による新しいプロジェクトにも着手しており、共同利用研究機関である生理学研究所においてこのような学際的・統合的アプローチが成功していることは、日本の高次脳機能研究の推進に良い影響を与えるものである。今回認知行動発達機構研究部門の研究を概観し、伊佐教授の研究展開における独創性の高さ、優れた実験デザインに強い印象を受けました。今後の更なる発展を期待します。
理化学研究所脳科学総合研究センター
グループディレクター 入來篤史
認知行動発達機構研究部門は、1996年1月伊佐正教授の着任以来、サッケード眼球運動と手指精密把持運動の制御に関する神経回路の、構造と機能及びその損傷後機能代償のメカニズムを中心テーマとして研究を行ってきた。覚醒サル・マウスによる慢性行動実験、麻酔下のサル・ネコでの急性生理実験、脳スライス標本実験などの多彩な実験系に対して、電気生理学、行動解析、破壊実験、神経解剖学、脳活動イメージング、分子遺伝学的方法などの手法を適用して、脳機能の統合的理解を目指してきた。
本研究部門ではこれらの基本方針のもと、これまでにサル・ラットの上丘局所神経回路網の微細構造と動作特性の解析、サル・齧歯類の脊髄固有神経回路の皮質脊髄路情報伝達における役割の解析などで幾多の優れた成果を挙げてきた。これらの統合的研究の遂行を通して、多くの指導的研究人材を輩出するとともに、JSTのCREST、HFSP、脳科学研究戦略推進プログラムなどの研究費支援を得て研究を発展させるとともに、多くの若手人材を参画させてその涵養に勤めてきた。現在は、以下の諸項目についての研究を進めている。
皮質脊髄路損傷後の手指巧緻機能回復機構
ヒトを含む霊長類では、大脳皮質運動野から脊髄の手指筋運動ニューロンへの側策背側部を介する直接結合が発達しており、その損傷によって巧緻精密把持運動は不可逆的に消失すると信じられてきた。これに対し伊佐教授の研究グループは、この直接経路に加えて、側策腹側部から前策を経由して脊髄固有ニューロンを介する経路が存在することを示し、数ヶ月訓練すればこの機構の寄与によってほぼ完全に機能回復させる、という新規のモデルを確立した。
現在はこのユニークな霊長類モデルを用いて、機能過程の様々な段階における脳活動の機能イメージングを行い、さらにこの回復に関与する大脳皮質運動関連諸領域の貢献の様式、側座核などのモチベーション中枢の活動とその寄与の様式、回復過程の神経回路のダイナミクスの変化の様式、これらの神経回路内での成長関連タンパク遺伝子などの発現の変化の様式、などの多角的な検討を行っている。
これらの研究は、霊長類の巧緻性手指運動制御の基本的メカニズムとその可塑性の様式の解明に資するのみならず、それらをヒトに応用することによって、脊髄損傷後の運動機能回復のための新たな、より有効なリハビリテーション医療開拓の基礎となる知見を提供することが期待される。
盲視による眼球運動の神経機構
大脳皮質一次視覚野が損傷されて視覚意識が欠落しても、光点を指し示したり視線を向けたり、場合によっては色や形状を弁別する視覚処理能力が保持される、盲視の脳内ネットワークメカニズムの解明を目指して、単一ニューロン記録による電気生理学的手法やPETを用いた脳機能イメージング法を駆使して研究している。現在は、網膜から一次視覚野を介さずに、上丘から視床枕を介して大脳皮質頭頂葉や前頭前野に至る経路が、視覚意識を持たずに視覚情報処理を行っているとの作業仮説に基づいた解析を行っている。
これらの研究では、これまでに多くの具体的成果を挙げており、視覚誘導性運動制御のメカニズムの並列情報処理の様式の解明に迫るのみならず、現在の脳神経科学の主要なテーマである「意識」の問題を解く手掛かりにもなる野心的なテーマでもあると、今後の展開が大いに期待される。
上丘サッケード制御機構の構造と機能
種々の指向運動の中枢である上丘の局所神経回路の構造と機能を、まず齧歯類のスライス標本を用いて解析し、得られた知見の一部を覚醒訓練行動中のサルで検証することによって解明してきた。特に、異なる層の間の種々の活動特性を持つ微小神経回路の詳細な解明を行い、それらによる相互作用と主にGABA作動性ニューロンによる種々の側方抑制の役割を明らかにしてきた。これらの知見から得られた仮説を検証するために、覚醒マウスのサッケード眼球運動を高速 on-line で計測出来るシステムを開発するとともに、シミュレーションを含めたシステムバイオロジー的な解析を行っている点は、この研究グループの特徴である。
このように、齧歯類のスライス標本実験と、覚醒霊長類モデルを組みあわせた多角的アプローチによって志向性運動制御という焦点の絞られた機能のメカニズムの解明に迫る研究の枠組みは、これまでの伊佐教授の研究歴を反映した極めたユニークな試みとして高く評価されるものであり、その統合的理解による研究成果には大きな期待が持たれる。
精密把持運動制御の脊髄内神経回路
手指による巧緻な精密把持運動は霊長類、特にヒト、において高度に発達した随意運動である。従来はこの運動の計画や制御の実現には、大脳皮質の運動関連諸領域や小脳の寄与が大きく注目され研究対象となってきた。しかし、脊髄は上位中枢からの指令を伝える下行路や末梢感覚からの帰還情報の上行路が、単に通過するのみならず、これらが脊髄内神経回路を構成しているにも拘わらず、詳細な研究対象とはなって来なかった。そこで、覚醒下で上肢運動課題遂行中のサルの頸髄から直接神経活動を慢性的に記録する新しい手法を開発して、手指の精密把持運動に関わる下行路入力、介在ニューロンや脊髄反射回路の機能、末梢感覚フィードバックによる制御機構を解析している。
この結果、脊髄は単に中継点であるのみではなく、精密把持運動遂行中には神経活動様式が多様に変化し、合目的的で高度な情報処理を行っていることが明らかになりつつある。その一つに末梢感覚入力のシナプス前抑制があり、その運動制御における機能的意義や、それを発現する神経回路網メカニズムなど、世界的にも独創的な研究を展開している。
脳科学研究戦略推進プログラム
新たに開始された標記研究課題のうち、課題A「ブレイン・マシン・インタフェイスの開発」、および課題C「霊長類脳内の遺伝子発現様式の解析と制御」に関する研究に着手している。前者では、多次元脳活動・行動記録データベースの構築をはじめ、神経リハビリテーションを促進する深部脳刺激法の開発、末梢フィードバック入力を活かしたブレイン・マシン・インタフェイスの開発などの研究を開始している。後者では、霊長類の脳にウィルスベクターなどを用いて遺伝子導入を行い、脳機能の分子・遺伝子基盤を明らかにする研究に着手している。
これらの研究はいずれも、さきに述べたようなこれまでに蓄積してきた霊長類運動制御機構に関する基礎的研究の直接の延長上に位置づけられるものであり、伊佐教授のイニシアチブのもとにあっては、直ちに具体的な応用成果が期待される効果的なプロジェクト研究であると評価される。
以上に記載した認知行動発達機構研究部門における脳神経科学研究の特徴は、その堅実性、一貫性、統合性、先進性にある。これらの、ともすれば相矛盾する局面を巧みに克服して理想的な研究パラダイムを構築して推進する姿勢は、部門を主宰する伊佐正教授の研究活動の来歴とそれを基盤とした確固たる実績に基づいた強力な指導力に依拠して、この研究グループを世界的水準で以下のように特徴づける。
堅実性：確固とした伝統的な神経生理学的実験法である、刺激、記録、破壊、を組みあわせた神経回路機能解析の手法を忠実に踏襲しながら、それらを確立された急性標本、慢性標本、スライス標本にて展開して、着実に信頼性の高い実験データを取得して蓄積している。この様な、生理学の基盤技術の実用展開によって、次世代の若手研究者の堅実な涵養が達成されることの意義は、その直接的な研究成果の達成によるものに留まらず、それ以上にも学会に大きな貢献があるものと高く評価される。
一貫性：各研究テーマは一見すると多岐に亘るようではあるが、良く吟味すると総て基本的には、運動の認知的制御の神経回路メカニズムの解明という点で一貫したものである。これは、部門主宰者の伊佐教授の経歴を通して培われた奥の深い思想に基づくものであると察せられ、運動制御という極めて還元論的で着実な自然科学的テーマでありつつも、その背景には脳神経科学のフロンティアである、ヒトの意識の創出のメカニズムを常に見据える姿勢があり、総ずると極めて優れた脳神経科学研究パラダイムであるといえる。
統合性：これは上記の一貫性と表裏一体をなすものであり、究極の研究テーマは極めて焦点の絞られた明確なゴールを目指すものであるにもかかわらず、その手法は多岐に亘るとともに常に新しいものを取り入れつつ、それぞれの長短所を組み合わせることによって、所期の命題を総合的に解明しようとする優れた研究パラダイム設計が散見される。この仕組みによって、様々な研究領域の若手研究者を糾合して一丸となった研究チームを組織しており、単独の研究部門でありながら融合的視点に立ったスケールメリットをも具現して、後進の涵養を図ることを可能にしている、優れた部門運営を実現している。
先進性：これは初記の堅実性と一見相反するものであるが、伊佐教授の持つと思われる本来の堅実性を担保しつつも、上記の統合性の特徴を最大限に活用することによって、堅実な各手法を組みあわせつつ、新しい技術を取り入れる工夫をすることによって、ブレイン・マシン・インタフェイスや遺伝子技術の導入などの先進的な学問分野を開拓する挑戦的な姿勢を可能にしている。これらの可能性を追及することによって、神経生理学の伝統の基盤に立った新しい学問の地平を切り開く可能性が大いに期待される。
以上のように、現時点における伊佐教授の研究体制は、脳神経科学研究者としての一つの理想的完成型を実現しているものと思われ、高く評価されるべきものである。今後は、この体制にて現研究テーマを追及することによって得られるべき成果が大いに期待されるとともに、この研究体制を通して涵養される多くの若手研究指導者の将来の発展を担保する制度が充実して提供されることによって、神経生理学研究領域の発展が図られるべく、機関としての支援が成されることを期待するものである。