発達生理学研究系

認知行動発達機構研究部門

認知行動発達機構研究部門では脳による運動制御，特に眼球のサッケード運動系及び手指の物体把持（grasping）運動について大規模及び局所神経回路の構造解析，神経活動による情報のコーディング，さらには損傷時の機能代償機構を研究している。

１．眼球のサッケード運動系
サッケードは我々が「よりよく見たい」と思うものを注視するために行なう素早い眼球運動である。その反応時間や軌道，正確さは「注意」の影響を優れてよく反映する。我々はサッケード運動系に対する「注意」などの高次脳機能による修飾作用の神経機構を以下のような実験系を用いて多角的に研究し，分子レベルから個体の心理・行動までをつなげる統合的な研究を目指している。特にサッケード運動を制御する重要な中枢である中脳上丘を中心に研究を進めている。

（１）主としてマウスの脳スライス標本（主に中脳上丘）におけるスライスパッチクランプ法を用いた電気生理学的解析。特に異なる層の間の相互作用，高頻度バースト発火の生成機構，GABA作動性抑制の機能的意義，NMDA受容体の機能，アセチルコリンによる修飾作用などを明らかにする。

（２）麻酔下動物（ラット，サル）における上丘，大脳皮質をめぐる大規模神経回路及び上丘局所神経回路のシナプス機構を解析する。

（３）遺伝子改変マウスにおいてサッケード運動を解析する事を通じてサッケード制御回路の分子機構の明らかにする。

（４）覚醒サルにおける電気生理学，薬物微量注入法を用いてサッケード制御系の動的特性を解析する。

（５）大脳皮質一次視覚野を損傷した動物におけるサッケード運動の制御とそれに関わる認知機能の解析を通じて「膝状体外視覚経路」の機能を解する。

２．手指の把持運動
手指を１本１本器用に独立して動かす動作は霊長類において最も高度に発達した運動である。従来このような手指の器用な運動は，進化において霊長類において初めて現れる皮質脊髄路細胞から手指筋の運動ニューロンへの直接結合によるものと考えられてきた。しかし，最近我々は霊長類において皮質脊髄路から手指筋運動ニューロンに至る経路には直接結合のほかに頚髄の介在ニューロンを介する間接的な経路も存在することを明らかにし，さらに直接経路を切断し，間接経路のみを残したサルにおいても１‐３週間の回復期を経て器用な物体把持運動（precision grip）が可能になることを見出した。このことは脊髄介在ニューロン系を上手く使うことで相当レベルにまで機能代償を行なうことができることを意味しており，リハビリテーションの可能性を追求する上で重要な知見である。さらに我々はこのような機能代償が脊髄のみの局所的な可塑性によって起きているのではなく，大脳，小脳を含む大規模な神経ネットワークの中で学習と一部共通するメカニズムで起きていると考え，機能代償時の大脳皮質レベルでの可塑性について電気生理学実験，PETによる脳賦活イメージングや遺伝子発現の解析など多面的に解析を進めている。

（図の説明）頸髄レベルでの皮質脊髄路損傷後の機能回復初期（1ヶ月；左）と回復安定期（3ヶ月；右）の手指の運動（写真）と運動遂行中の大脳皮質の活動増加部位（図左が手の反対側）。初期は両側の一次運動野，安定期には反対側一次運動野と両側の運動前野の活動が増加する。

職　　員

	教　授　　伊　佐　　　正　　ISA，Tadashi 東京大学医学部卒，同医学系研究科修了，医学博士。スウエーデン王国イェテボリ大学客員研究員，東京大学医学部助手，群馬大学医学部助教授を経て平成８年１月から現職。 専攻：神経生理学。
	助　教　　関　　　和　彦　　SEKI，Kazuhiko 新潟大学教育学部卒，筑波大学医学系大学院博士課程修了，医学博士。国際武道大講師，米国Washington大学客員研究員を経て平成１３年４月から現職。 専攻：神経生理学，運動生理学。
	助　教　　吉　田　正　俊　　YOSHIDA, Masatoshi 東京大学薬学部卒，東京大学大学院薬学系専攻博士課程中退，医学博士。科学技術振興事業団心表象プロジェクト研究員，科学研究費（特別推進）研究支援員を経て平成１５年６月から現職。 専攻：認知神経科学，神経生理学。
	助　教　　金　田　勝　幸　　KANEDA, Katsuyuki 京都大学薬学部卒，同薬学研究科博士課程修了，薬学博士。東京都神経科学総合研究所客員研究員，テネシー大学ポスドクを経て平成１７年９月から現職。 専攻：神経生理学，神経薬理学。
	科学技術振興機構研究員　　西　村　幸　男　　　NISHIMURA，Yukio 日本大学文理学部卒，横浜国立大学大学院教育学研究科修了，千葉大学大学院医学研究科修了，医学博士。平成１５年４月から現職。 専攻：神経生理学，運動生理学。
	研究員　　坂　谷　智　也　　 SAKATANI, Tomoya 東京大学理学部卒，同大学院修士課程修了，総合研究大学院大学博士課程修了，博士（理学）。生理学研究所研究員，オックスフォード大学客員研究員を経て平成１８年８月から現職。 専攻：神経科学。
	科学技術振興機構研究員　　加　藤　利佳子　　　KATO, Rikako 茨城大学理学部卒，筑波大学医学系研究科修了，医学博士。　生理学研究所　非常勤研究員，フランス　College de France研究員を経て平成１７年９月より現職。 専攻：神経生理学。
	科学技術振興機構研究員　　池　田　琢　朗　　　Ikeda, Takuro 東京大学理学部卒，東京大学大学院理学系研究科修士課程修了，東京大学大学院医学系研究科博士課程修了，医学博士。科学技術振興機構研究員（さきがけ）を経て平成１７年７月から現職。 専攻：神経生理学，認知神経科学。
	非常勤研究員　　齋　藤　紀美香　　SAITO, Kimika 名古屋大学農学部卒，名古屋大学大学院医学系研究科修士課程修了。九州大学大学院医学系研究科博士課程修了。医学博士。特別共同利用研究員を経て，平成１９年１月より現職。 専攻：神経生理学。
	研究員　　梅　田　達　也　　UMEDA, Tatsuya 東京大学理学部卒，東京大学大学院理学系研究科修士課程修了，東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科修了，医学博士。COE拠点形成特別研究員を経て平成１９年４月から現職。 専攻：神経生理学。

生体恒常機能発達機構研究部門

発達後期には神経回路機能の再編成がおこる。これは既に機能している神経回路における現象であるため，しばしば行動，感覚やリズムなど個体の脳機能の大きな変化として表現される。

この発達期における神経回路機能の再編成のメカニズムを回路およびシナプスレベルで解明する。

さらに，この変化に対する個体環境/神経活動による制御機構を解明する。

また，外傷や虚血などの障害後には未熟期の回路機能の性質が再現し，回復期には発達と同じような回路機能の変化が再現される可能性について，種々の穿孔パッチクランプ法を始めとする電気生理学的手法や分子生物学的手法で解析を行なっている。神経回路発達に対して特に重要であり，それ自体に著明な変化がおこるGABA作動性回路について，発達制御機構を含めて解明を進めている。

また，生体における発達・回復期における再編機構の観察のため，in vivo多光子顕微鏡による神経回路の可視化を行っており，現在，大脳皮質全層における神経回路の可視化技術の確立を行っている。

（１）成熟における代表的抑制性伝達物質であるGABA/グリシンは，未熟期にはシナプス後細胞に脱分極を引き起こし，直接および間接的に興奮性作用を示す。この発達に伴うGABA/グリシンの興奮性から抑制性極作用のスイッチに関して，細胞内クロールイオンくみ出し分子であるカリウム−クロール共役分子（KCC2）を中心に，細胞内クロールイオン調節機構の発達および障害時における変化，およびその制御機構について検討を進めている。

（２）新たに見つかった神経回路の発達再編である「神経伝達物質自体が単一神経終末内でGABAからグリシンへスイッチする」メカニズムについて，神経終末内関連分子，制御因子や回路活動との関連などを多角的に解析する。また，なぜ未熟期にはGABAが重要であるのかを検討する。

（３）神経成長因子によるGABA受容体機能の修飾作用の発達変化を大脳皮質感覚野において検討しており，感覚入力による制御について検討している。脳由来神経成長因子（BDNF）は視覚野細胞において未熟期では膜表面GABA_A受容体の急速な減少を引き起こすが，成熟期には増加へとスイッチすることを明らかにした。この変化と発達期における感覚入力との関連，および細胞内メカニズムの解明を進めている。

（４）障害後におけるグルタミン酸受容体やGABA受容体機能の可塑的変化について，NMDA受容体未熟機能再現やGABAの興奮性作用の再獲得のメカニズムについて，多角的に解析を加えている。

（５）２光子顕微鏡による観察法により生体マウス大脳皮質全層の可視化を行っている。この技術により発達および障害後の神経細胞樹状突起やスパインの変化，およびグリアの動きの観察を試みている。

職　　員

	教　授　　鍋　倉　淳　一　　Nabekura, Junichi 九州大学医学部卒，医学博士，東北大学医学部助手，秋田大学医学部助教授，九州大学医学研究院助教授を経て，平成１５年１１月から現職。 専攻：神経生理学，発達生理学。
	准教授　　石　橋　　　仁　　ISHIBASHI, Hitoshi 九州大学薬学部卒，同大学院修士課程修了，九州大学大学院医学系研究科博士課程修了，医学博士，熊本大学薬学部講師，九州大学医学系研究科講師を経て，平成１９年１月より現職。 専攻：神経生理学。
	助　教　　前　島　隆　司　　MAEJIMA, Takashi 大阪大学基礎工学部卒，同大学院修士課程修了，金沢大学大学院医学系研究科博士過程修了，医学博士。日本学術振興会特別研究員を経て，平成１６年４月より現職。 専攻：神経生理学。
	特任助教　　渡　部　美　穂　　WATANABE, Miho 早稲田大学人間科学部卒，同大学院修士課程修了。日本医科大学大学院医学研究科修了。博士（医学）。生理学研究所非常勤研究員を経て，平成１８年４月から現職。 専攻：神経科学。
	研究員　　高　鶴　裕　介　　TAKATSURU, Yusuke 群馬大学医学部卒，同大学院医学系研究科医科学専攻修了，医学博士，平成１８年４月から現職 専攻：神経生理学。
	科学技術振興機構研究員　　北　村　明　彦　　　KITAMURA, Akihiko 広島大学理学部卒，同大学院理学研究科修士課程修了。大阪大学大学院医学系研究科博士課程単位取得退学，医学博士。科学技術振興事業団研究員，信州大学医学部助手を経て，平成１６年１２月から現職。 専攻：神経生理学。
	科学技術振興機構研究員　　和　氣　弘　明　　　WAKE Hiroaki 名古屋市立大学医学部医学研究科卒，名古屋市立大学大学院医学研究科修了，医学博士。平成１９年４月より現職。 専攻：神経科学。

生殖・内分泌系発達機構研究部門

ヒトをはじめとする動物生体は，内的ならびに外的環境の変化に即応しながらも体内の内部環境をできるだけ一定に保とうとする機構を備えており，広くホメオスタシス（恒常性維持機構）として知られている。とりわけ視床下部は，ホメオスタシスの調節系である自律神経系，内分泌系，免疫系をとりまとめる高位中枢として，個体の生命保持ならびに系統維持のための基本的な諸活動を調整する働きを営んでいる。本研究部門では，ホメオスタシスの中でも、特に摂食行動とエネルギー消費機構からなる生体のエネルギーバランスに注目し，視床下部が生体のエネルギーバランスに対してどのような調節作用を営んでいるかを明らかにすると共に，その破綻が肥満や糖尿病の発症とどう関わるかを解明することを目指している。主たる研究課題は以下の通りである。

（１）視床下部における摂食行動の調節機構。

（２）糖・脂質代謝に及ぼす視床下部−交感神経系の調節機構。

（３）末梢組織におけるレプチンのシグナル伝達機構。

図１：レプチンは視床下部と骨格筋のAMPキナーゼ（AMPK）を相反的に調節することによって生体エネルギー代謝を調節する。 レプチンは，骨格筋のレプチン受容体Ob-Rbを介して直接的に，並びに視床下部—交感神経系を介して間接的に骨格筋のAMPKを活性化し，脂肪酸酸化を促進する。またレプチンは，視床下部AMPK活性を逆に抑制することによって摂食抑制作用を引き起こす。AMPK活性に対するこのような相反的な調節作用はレプチンによるエネルギー代謝調節作用に必須である。

図２：骨格筋におけるAMPKの脂肪酸酸化調節作用 レプチン，アディポネクチン及びαアドレナリン作動薬はAMPKKを介して骨格筋α2AMPKを活性化する。α2AMPKのうちβ2調節サブユニットを持つAMPKは核に移行してPPARαの遺伝子発現を促進，PPARαは脂肪酸酸化関連遺伝子の発現を高める。一方，β1調節サブユニットを持つα2AMPKは細胞質に留まり，ACC (acetyl-CoA carboxylase) 活性を抑制することによってミトコンドリアでの脂肪酸酸化を促進する。

図３：視床下部AMPKによる摂食調節作用 弓状核（ARH）には摂食を促進するNPY/AGRPニューロンと摂食を抑制するα-MSHニューロンが存在し，室傍核のメラノコルチン4受容体（MC4R）を拮抗的に調節している。レプチンは，α-MSHニューロンを活性化する一方，AMPK活性を抑制することによってNPY/AGRPニューロンを抑制し，その結果、MC4Rを活性化して摂食を抑制する。活性化したMC4RはさらにPVHのAMPK活性を抑制することによって摂食抑制作用を引き起こす。

職　　員

	教　授　　箕　越　靖　彦　　MINOKOSHI, Yasuhiko 愛媛大学医学部卒，愛媛大学大学院医学研究科博士過程終了，医学博士。同大学医学部助手，講師，助教授，ハーバード大学医学部Lecturerを経て平成１５年１１月から現職。 専攻：代謝・内分泌学。
	助　教　　志　内　哲　也　　SHIUCHI, Tetsuya 徳島大学総合科学部卒，同大学院人間自然環境研究科修士課程修了，愛媛大学大学院医学系研究科博士課程修了，医学博士。愛媛大学医学部助手，平成１６年３月より現職。 専攻：代謝・内分泌学，運動生理生化学。
	助　教　　岡　本　士　毅　　OKAMOTO, Shiki 北海道大学獣医学部卒，同大学院獣医学研究科博士課程修了，獣医学博士。日本学術振興会特別研究員，東京都臨床医学総合研究所常勤流動研究員を経て平成１６年４月から現職。 専攻：神経免疫学，幹細胞生物学。
	特任助教　　鈴　木　敦　　SUZUKI, Atsushi 横浜市立大学文理学部卒，同大学院総合理学研究科修士課程終了。横浜市立大学院総合理学研究科へ博士論文提出，理学博士。第一製薬株式会社，国立がんセンター研究所リサーチレジデントを経て，平成１７年７月から現職。 専攻：分子細胞生物学，腫瘍細胞生理学。
	研究員　　李　順　姫　　LEE, Suni 東京農工大学農学部卒，東京農工大学大学院修士課程修了，東京農工大学連合農学研究科博士課程修了，農学博士。東京都老人総合研究所非常勤研究員，ケースウェスタンリザーブ大学およびマイアミ大学において博士研究員を経て平成１７年４月より現職。 専攻：神経細胞学，神経科学。

環境適応機能発達研究部門（客員研究部門）

感受性の高い時期に成立し，生存に不可欠な３種の匂いの記憶・学習のメカニズムを解析している。

（１）雌マウスに形成される交配雄の匂い（フェロモン）の記憶
雄マウスの尿中フェロモンは元来，雌のフェロモン情報処理系（鋤鼻系）を刺激して血中プロゲステロン濃度を低下させて発情をもたらす作用がある。雌マウスが交尾刺激を引き金として交配雄のフェロモンを記憶すると，その後はこのフェロモンによる発情（流産）が起こらなくなり，妊娠は保障される。このフェロモン記憶は，鋤鼻系の最初の中継部位である副嗅球に生ずるシナプスの可塑的変化によって支えられている。交尾刺激により賦活されたノルアドレナリン神経の働きを引き金として，種々の情報分子が関わり，僧帽細胞と顆粒細胞との間の相反性相互シナプスに可塑的変化が生ずることを明らかにしてきた（図１）。以上の成果を基盤として，フェロモン記憶の分子メカニズムを解析している。

（２）幼若ラットにおける匂い学習
ラットは就巣性の哺乳動物なので，生まれたときは耳も聞こえないし，目も見えない。子はおもに嗅覚と体性感覚に頼って外部環境との関係を発達させる。子は未熟であるため母親による世話を相当必要としているが，母親の乳首がどこにあるかを定め，それにたどりつき，吸乳するといった行動は子にゆだねられている。生後間もない時期に匂いの学習を促す感受性期が存在する。ひとたび乳首の匂いに対する学習が成立すると，子はこの匂いに対して愛着を獲得し，この匂いに反応して乳首を探す行動を強く起こすことになる。実験的には，体性感覚刺激を無条件刺激として匂いの古典的条件付けを成立させることができる。われわれは，生後１１日目のラットに匂いと電撃を３０分間，対提示し，この匂いに対する嫌悪学習を成立させるという方法を用いている。この匂い学習は，電撃により賦活されたノルアドレナリン神経の働きを引き金として，主嗅球の僧帽細胞と顆粒細胞の相反性相互シナプスが深く関わり，転写因子CREB(cyclic AMP response element-binding protein)の発現とそのリン酸化を介して成立することを明らかにしてきた。LTP＝記憶・学習かという問題に着目しながら，学習の分子メカニズムを解析している。

（３）母親による子の匂いの記憶
オキシトシン（OT）を脳室に投与すると，母性行動が速やかに誘起されるという観察は重要である。なぜなら，処女雌ラットは子どもの匂いをいやがり，これを避けることが知られており，かつ現在まで，この忌避反応に打ち勝って速やかに母性行動を誘起する物質はオキシトシン以外まだ知られていないからである。われわれは，分娩時の産道刺激によって脳室にOTが放出され，このOTが嗅球に達して子の匂い信号を嗅球のレベルで抑制し，引いては母性行動の速やかな開始へと導くということを示していた。われわれは最近，OTは単に嗅球でシナプス伝達を修飾するのみならず，シナプス可塑性を誘導することを明らかにした。OTによるシナプス可塑性のメカニズムを解析している。

図１　副嗅球内神経回路とフェロモン記憶を支えるシナプス可塑性のメカニズム

職　　員

教　授　　椛　　秀　人　　KABA, Hideto 鹿児島大学農学部獣医学科卒，同大学院修士課程修了，徳島大学大学院栄養学研究科博士課程修了，保健学博士。高知医科大学医学部助手，助教授，鹿児島大学農学部教授を経て，高知医科大学（平成１５年１０月から統合により高知大学）医学部教授。平成１５年１１月から生理学研究所客員教授。 専攻：神経科学。