統合生理研究系

感覚運動調節研究部門

【概要】

　2004年度は6名の大学院生（総合研究大学院大学3名，他大学大学院からの国内留学3名）と1名の博士研究員（和坂利昭君）が新たに仲間に加わった。医学（神経内科，精神科，小児科など），歯学，工学，心理学，言語学，スポーツ科学など多様な分野の研究者が，体性感覚，痛覚，視覚，聴覚，高次脳機能（言語等）など広範囲の領域を研究しているのが本研究室の特長であり，各研究者が自分の一番やりたいテーマを研究している。こういう場合，ややもすると研究室内がバラバラになってしまう可能性もあるが，皆互いに協力し合い情報を提供しあっており，教室の研究は各々順調に行われている。脳波と脳磁図を用いた研究が本研究室のメインテーマだが，最近はそれに加えて機能的磁気共鳴画像(fMRI)及び経頭蓋磁気刺激(TMS)を用いた研究も行い成果をあげている。

　計画班員を務めていた特定領域「先端脳」（テーマ：痛覚認知研究）が2004年度に終了した。しかし，2004年度から新たに，日本宇宙フォーラムから3年間の研究費をいただくことになり（テーマ：様々な環境における脳活動の研究），また科学技術振興機構の「社会技術研究：脳科学と教育」に採択され（テーマ；顔認知機構），研究代表者として3年間勤めることになった。環境省，厚生労働省の班研究も続けて行っており，研究員一同，より一層の努力を続けて質の高い研究を目指していきたいと思っている。

 

侵害刺激に伴う皮質活動の睡眠中の変化

王暁宏，乾幸二，秋云海，柿木隆介

　痛みは侵害刺激により誘発される不快な感覚的，情動的体験であり，侵害受容系の活性化の結果生じる。本研究では覚醒時と睡眠時で皮質反応を比較することにより，認知に関わる成分を同定することを試みた。

　10名の健康成人男性を対象に実験を行った。左手背への表皮内電気刺激に対する皮質反応を脳磁計を用いて記録し，コントロールとした。刺激の数をカウントさせる注意条件下と睡眠条件下で記録を同様に行い，比較した。

　コントロール条件では第一次および第二次体性感覚野，島，内側部側頭葉および前部帯状回に活動が認められた。注意条件下では全ての活動が有意に増強し，睡眠中には有意に減弱した。この結果はこれらの活動が全て認知に関わることを示す。サルを用いた研究では視床VPM核の侵害受容細胞が注意により活動を増強させること，視床VPL核の侵害受容細胞が覚醒レベルに影響を受けることが示されており，我々が観察した変化が，視床レベルで生じた可能性を示唆する。

(Wang et al., Neuroscience 2004)

 

ヒト第一次体性感覚野での顔の再現

Nguyrn BT，Tran TD，乾幸二，宝珠山稔，柿木隆介

　顔面皮膚の第一次体性感覚野(SI)での再現を脳磁図を用いて検討した。左顔面皮膚領域の6カ所，下唇および第一指をair puffを用いて機械的に刺激し，誘発脳磁場を記録した。初期成分について単一信号源推定法による活動源位置推定を行い，SI内での部位について比較を行った。

　第一指のSI内再現部位は最も内側，上方に，下唇は最も外側，下方にあり，顔面皮膚領域はその中間に位置した。従って，一般に知られる体部位再現を確認する結果である。6カ所の顔面領域を三叉神経支配により3群に分けて比較したが，SIでの双極子位置に有意な差はなく一定した配列は見いだせなかった。しかし顔面領域を外側と内側に分けた場合，SI内では外側顔面が内側に，内側顔面は外側の位置していた。この結果は，顔面皮膚の分節レベルに従う規則的配列がSI内に存在することを示唆する。

(Nguyen et al., Neurosci Res 2004)

 

事象関連電位を用いた二点識別認知過程の研究

田村洋平，宝珠山稔，乾幸二，中田大貴，和坂俊昭，尾島司郎，井上聖啓，柿木隆介

　皮質での二点識別処理過程を，事象関連電位を用いて検討した。左手背外側部に6個の銀ボール電極を配置し，その中の二つを対にして二点の同時刺激を行った。5種類の刺激があり，電極間の距離はそれぞれ1.0，1.5，1.5，2.0，2.0mmである。5種類の刺激はランダムに呈示した。実験条件は二点識別タスク(TPD)とかウントタスク(SC)の二種類であり，TPDでは刺激毎にそれが一点であったか二点であったかを述べさせた。SCでは刺激回数を数えるように指示した。

　SCと比較し，TPDでは有意に刺激後140ミリ秒の陰性電位(N140)が増強した。さらに，300および500ミリ秒で頂点となる二つの陽性成分(LPC-1とLPS-2)がTPD条件でのみ記録された。LPC-2は被験者の判定の安定度と相関した。いずれの成分も一点か二点かの判断には影響されなかった。N140は注意効果を反映したものと考えられた。後期陽性成分はそれぞれ，P3aとP3bに相当すると考えられた。

(Tamura et al., Clin Neurophysiol 2004)

 

経皮的磁気刺激によるA-delta線維関連疼痛増強

田村洋平，宝珠山稔，乾幸二，中田大貴，秋云海，宇川義一，井上聖啓，柿木隆介

　運動野への連続的経皮的磁気刺激(rTMS)が急性，慢性疼痛に影響を及ぼすことが知られている。本研究ではレーザー刺激(A-delta線維関連)による誘発電位に対するrTMSの効果を検討した。

　刺激には右手背へのYAGレーザー刺激を用い，Czより誘発電位(N2-P2)を記録した。N2-P2の振幅をrTMS前，直後，10，20，30分後で記録した。rTMSは1Hzで10分間行った。対照として，磁気刺激は行わず同じ時間経過で誘発電位を記録する条件（コントロール）と磁気刺激の代わりに同部位を電気刺激する条件(sham)を設定し，rTMSそのものの効果を検討した。結果は，主観的な痛みの程度とN2-P2振幅の両者がrTMSにより増強することを示した。さらに，振幅と痛みの程度は相関していた。N2-P2の潜時に変化はなかった。この結果よりA-delta 線維関連の侵害受容においても運動野への磁気刺激と痛覚受容が関連することが示唆された。

(Tamura et al., Neurology 2004)

 

ヒト体性感覚野における階層的処理

乾幸二，王暁宏，田村洋平，金桶吉起，柿木隆介

　触覚刺激に伴う皮質活動の時間経過を脳磁図を用いて詳細に検討した。サルを用いた単一細胞記録の研究や各皮質部位間の連絡を検討した解剖学的研究は情報の階層的処理を示唆しているが，各皮質部位の活動タイミングはほとんど知られていない。左手背皮膚表面への電気刺激により，刺激反対側半球の3b野，4野，1野，5野および第二次体性感覚野(SII)領域に活動が認められた。それぞれの立ち上がり潜時は，14.4，14.5，18.0，22.4，21.7ミリ秒であった。これらの活動の有意な潜時差は，中心後回を後方へ向かう階層的情報処理を示唆する（3b野-1野-5野）。また，この経路とは別に，第一次体性感覚野-SII間の連続的処理経路の存在も示唆する。

(Inui et al., Clin Neurophysiol 2004)

 

C線維刺激に伴う皮質磁場反応に対するdistractionの効果

秋云海，乾幸二，王暁宏，Nguyen BT，Tran TD，柿木隆介

　C線維関連の疼痛(second pain)に対するdistractionの効果を検討した。13名の被験者左手背に炭酸ガスレーザーによるC受容器刺激を行い，誘発脳磁場を記録した（コントロール）。Distraction条件では被験者に暗算課題を課した。

　刺激によりおよそ刺激後700-1000ミリ秒に安定した磁場活動が誘発され，責任活動部位として第一次(SI)および第二次(SII)体性感覚野，帯状回および内側部側頭葉が同定された。全ての皮質部位の活動強度はdistraction条件で減弱した。特にSIIと帯状回で減弱が著しかった。この結果より，これらの皮質部位がC線維関連疼痛の受容に関わること，とりわけSII領域と帯状回の活動が認知に関わることを示す。

(Qiu et al., Clin Neurophysiol 2004)

 

体性感覚刺激による事象関連電位に対するGo/NoGo課題の効果

中田大貴，乾幸二，西平賀昭，八田有洋，坂本将基，木田哲夫，和坂俊昭，柿木隆介

　Go/NoGo課題による事象関連電位は通常聴覚や視覚刺激を用いて記録されており体性感覚を用いた報告はない。本研究では簡便な触覚刺激を用いて明瞭なnogo関連電位を記録できた。

　リング電極による電気刺激を第二指と第五指に与えた。前者をgo刺激，後者をnogo刺激とする課題を行わせ，その際の電位変化を頭皮上に配置した電極より記録した。何もタスクのない条件（コントロール），go刺激の数を数える条件（カウント）およびgo刺激の際に右手を握る条件（運動）の3条件を比較した。N140が全ての条件で，P300がカウントと運動条件で記録された。nogo刺激による140-200ミリ秒の陰性電位とN140の電位はgo刺激に伴うそれらの電位よりも有意により陰性であり，運動条件でのnogo刺激のP300は有意にgo刺激のそれよりも振幅が大きかった。これらの結果は聴覚や視覚を用いた研究結果と一致し，nogo関連の皮質活動が使用する感覚系を問わず類似することを示唆する。

(Nakata et al., Clin Neurophysiol 2004)

 

侵害刺激による皮質活動は運動によって修飾される

中田大貴，乾幸二，和坂俊昭，田村洋平，秋云海，王暁宏，Nguyen BT，柿木隆介

　体性感覚誘発脳電位あるいは脳磁場に対する運動の影響はよく研究されているが，痛覚に関してほとんど知られていない。本研究では侵害刺激による皮質活動に対する運動の効果を検討した。

　YAGレーザー刺激を左手背に与え誘発磁場反応を記録し，刺激対側SIおよび両側SIIの活動を同定した。以下の4条件での比較を行った。コントロール条件（刺激に注意するのみ），同側能動条件（左第二，三指の運動を自分のペースで行う），対側能動条件（対側の運動を同様に行う），および同側受動条件（実験者が指の運動を行う）の4条件である。1) 同側能動条件では刺激対側のSIとSIIの反応が有意に抑制された。2) 対側能動では刺激対側SIIが抑制された。3) 同側受動ではSIが抑制された。SIへの抑制はレーザー刺激による信号と運動による（感覚）信号がSIレベルで干渉しあった結果と考えられる。SIIへの影響は，運動の遂行に関わる脳活動からの影響と考えられる。(Nakata et al., Pain 2004)

 

ランダムドット仮現運動知覚の時間構造

久保田哲夫，金桶吉起

　仮現運動は，例えば二つの異なる場所にある光が交互に点滅することで知覚される。実際の刺激には運動はないのにどういう神経機構が働いて滑らかな運動を知覚するのであろうか？また単なる光の点滅の知覚とどのように区別されて知覚されるのであろうか？我々はランダムドットパターンを刺激に使い，MEG反応の時間構造を運動知覚するときと点滅知覚するときとで比較，検討した。この刺激では，パターンのずれの大きさが小さいと運動を，大きいと点滅を知覚する。すなわち，物理的（輝度，空間周波数，コントラスト，密度など）にはまったく刺激は同一にもかかわらず，異なる知覚が起こる。よって，MEG反応が知覚に伴って変化するとすれば，それはそれぞれの知覚の神経活動の違いを反映している。運動知覚に伴うMEG反応は，110, 140, 210ms をピークに，点滅知覚に伴う反応より有意に振幅が大きかった。反応の信号源はヒトMT/V5付近に推定された。これらの結果は，点滅と運動の知覚の神経機構はそれぞれ早期から競合しつつ局所的な運動検出結果をもとに最終的な知覚に至ることを示唆している。(Kubota T., et al. Neurosci. Res, 48, 111-118, 2004)

 

視覚逆行性マスキング現象の脳活動：
後続刺激の提示時間の違いによる影響

橋本章子，渡辺昌子，柿木隆介
宝珠山稔（名古屋大学医学部保健学科）

　時間的に連続して二つの視覚刺激が提示されたとき最初の刺激が知覚されない現象を視覚逆行性マスキング現象という。我々は，見え方を判断する行動実験と視覚誘発脳磁図を使い，後続刺激の提示時間を変化させたときのマスキング現象を検討した。その結果，刺激間間隔は一定であっても後続刺激の提示時間の長さによってマスキングの起こり方が変化することが示された。さらに，各刺激条件に対する視覚誘発脳磁場の大きさと潜時を検討した。その結果，単一刺激条件とマスキング刺激条件を比較すると，第一刺激の知覚の有無にかかわらず誘発磁場活動の時間的経過には差が無かった。このことから，意識的に見えていない刺激であってもそれに対して視覚野は活動していることが示された。また，意識的な知覚の有無に関わらず，第一刺激の存在が第二刺激の処理を促進している可能性が示唆された。刺激が明確に知覚されるためにはある閾値（提示時間）が必要で，その閾値に達しない状況では，最初の刺激は後続刺激の提示によって処理が干渉されやすく，意識的に知覚できないマスキング現象や，2つの刺激を同時に知覚する現象が発生するのではないかと考察した。

 

ヒト視覚腹側路における神経順応効果の時間的動態

野口　泰基，乾　幸二，柿木　隆介

　同じ視覚刺激が2回連続で提示される時，2回目の提示に対する脳の視覚反応は1回目におけるそれよりも減衰したものになる。Neural adaptation（以下NA）と呼ばれるこの効果はヒトやサルの脳で頻繁に報告される現象の1つであるが，その詳しい時間的動態については従来殆ど知られていなかった。本研究では時間分解能に優れた脳磁図を用い，ヒトの視覚腹側路におけるNAを，視覚反応の(1)ピーク振幅，(2)ピーク潜時，(3)反応の持続時間，という互いに独立な3つの観点から調べた。その結果，NAの効果を受けた視覚反応は，受けていない反応に比べて有意に小さなピーク振幅・短いピーク潜時を示した。だが一方，反応の持続時間においては，NAの有無による有意な差は見られなかった。以上の結果は，(1) 視覚腹側路におけるNAが従来提唱されていた反応強度の低下に加え，時間的速化を伴うこと(2) この時間的速化は視覚反応そのものの時間幅を短縮させるよりは，むしろ反応の立ち上がり時間の短縮というかたちで見られること，などを示している。(Noguchi Y et al. J Neurosci., 2004)

 

 

生体システム研究部門

【概要】

　私達を含め動物は，日常生活において周りの状況に応じて最適な行動を起こしたり，あるいは自らの意志によって四肢を自由に動かすことにより様々な目的を達成している。このような随意運動を制御している脳の領域は，大脳皮質運動野と，その活動を支えている大脳基底核と小脳である。本研究部門においては，脳をシステムとして捉え，これらの脳領域がいかに協調して働くことによって随意運動を可能にしているかを，とくに大脳基底核を中心に神経生理学的・神経解剖学的手法を用いて明らかにすることを目指している。

　平成16年度は南部　篤が赴任して3年目にあたり，研究環境も整備され，本格的に研究が始動し始めた。平成17年1月からポスドクとして知見聡美が研究グループに加わった。また，喜多　均教授（米国テネシー大学）も昨年度と同様に平成16年7月，平成17年1月〜3月まで滞在し，精力的に共同研究を行った。

 

脳深部刺激療法の作用機序に関する研究

南部　篤，橘　吉寿，知見聡美
高田昌彦（東京都神経科学総合研究所）
喜多　均（テネシー大学医学部）

　近年，薬剤でコントロールが困難な重症パーキンソン病に対して，視床下核に慢性的に刺激電極を埋め込み高頻度電気刺激を加えるという，視床下核−脳深部刺激療法(STN-DBS)が有効であることがわかってきたが，その作用機序については不明である。本研究においては，正常なサルを用い視床下核(STN)に単発刺激あるいは連続刺激を加え，淡蒼球外節(GPe)・淡蒼球内節(GPi)から単一ニューロン活動を記録することにより，STN-DBSの作用機序を検討した。STNの単発刺激では，GPeニューロン・GPiニューロンとも興奮する傾向にあった。連続刺激を加えると，GPeニューロンは興奮性が重畳するが，GPiニューロンは抑制される傾向にあった。GPiニューロンは，GPe，STN両者から入力を受けており，その興奮制は，GPe-GPi投射（抑制性）とSTN-GPi投射（興奮性）のバランスで決まることになる。GPiニューロンの近傍にグルタミン酸やGABAのブロッカーを局所注入し反応の変化を調べたところ，STNの単発刺激ではSTN-GPi投射による影響がGPe-GPi投射よりも優位であるが，連続刺激においてはGPe-GPi投射による影響がSTN-GPi投射よりも優位になり，その結果，GPiニューロンが抑制される傾向にあることがわかった。以上の結果から，STN-DBSのメカニズムのひとつとして，STN-GPe-GPi投射によるGPi抑制が考えられる。

 

上肢到達運動課題実行中の線条体ニューロンの活動様式を解明する

畑中　伸彦，高良　沙幸，橘　吉寿，南部　篤

　大脳基底核は大脳皮質−基底核連関の一部として，運動の遂行，企図，運動のイメージ，習慣形成などに関わるとされている。これまでの神経トレーサーを用いた解剖学的な，あるいは大脳皮質に埋入された慢性刺激電極からの応答を調べた電気生理学的な研究で，大脳皮質から大脳基底核への主な投射先である線条体では，一次運動野(MI)や補足運動野(SMA)からの入力が内外側に分離し，中央部で一部重なり合うことが示されている。また，線条体ニューロンには視床正中中心核−束傍核複合体(CM-PF)からの入力があることが知られており，線条体直接路ニューロンと間接路ニューロンでCM-PFからの入力様式が異なることも示唆されている。

　しかし実際にサルが運動を行っている時に，MIやSMAだけから入力を受けている線条体ニューロンと両者から入力を受けているニューロンではどのような活動の差があるのか確認したデータや，CM-PFからの入力の有無によって活動の差があるのかについての報告は未だなされていない。本年度は上肢の遅延期間付き到達課題を学習したサルのMI，SMAに慢性刺激電極を埋入し，実際に運動を行っているサルの線条体ニューロンの活動特性と，それぞれが入力を受ける大脳皮質運動野の組み合わせについて実験を行っている。

 

顎運動に関わる多シナプス性神経回路の同定

畑中　伸彦，橘　吉寿，南部　篤
宮地　重弘（東京都神経科学総合研究所）
高田　昌彦（東京都神経科学総合研究所）

　狂犬病ウイルスは神経細胞に感染し，逆行性に感染を広げていくことが知られており，逆行性神経トレーサーとして，神経経路を多シナプス的に同定することが出来ると期待されている。本年度はラットの開口筋である顎二腹筋前腹と閉口筋である咬筋それぞれに狂犬病ウイルスを注入し，逆行性に感染するウイルスを経時的に追跡調査し，開口筋，あるいは閉口筋に投射する神経経路を同定した。その結果，大脳皮質には三叉神経運動核開口筋ニューロンへ直接投射しているニューロンの存在が示され，閉口筋運動ニューロンではそのような直接投射は見出されなかった。また，大脳皮質−大脳基底核−脳幹へ間接的に投射する系において線条体背外側部に開口筋へ投射する系が見いだされたが，この部位は閉口筋へは投射していなかった。また，免疫染色を組み合わせることによって，開口筋に投射する興奮性インターニューロンが青斑核に投射を送る領域である外側巨大細胞性網様体傍核に多く見られた。今後は上肢や下肢の筋に狂犬病ウイルスを注入し，それぞれを比較検討していく予定である。

 

“間接路”を介した淡蒼球内節への運動情報伝達様式の解明

橘　吉寿，南部　篤

　大脳皮質運動野から生じた運動情報は，大脳基底核で処理された後，視床を介して再び大脳皮質に戻る。このような神経回路において，大脳基底核の出力部である淡蒼球内節はGABA作動性ニューロンを介して視床を持続的に抑制している。これに対し，直接路（線条体−淡蒼球内節路）が働くことで淡蒼球内節ニューロンは一時的に抑制され，続いて視床・大脳皮質が脱抑制されることで運動が生じると考えられている。他方，間接路（線条体−淡蒼球外節−視床下核−淡蒼球内節路）が運動発現に及ぼす影響についての報告は極めて少ない。今回，淡蒼球外節にMuscimol（GABA_A作動薬），視床下核にGabazine（GABA_A阻害薬）を局所的に作用させることで，皮質刺激に対する淡蒼球内節ニューロンの応答様式が変化するのを記録することに成功し，また不随意運動の発現も観察しえた。これらのことから，間接路は淡蒼球内節ニューロンの時空間的発射パターンをコードし，正確なタイミングでの運動発現に寄与していると考えられる。