日時・場所

日時：3月20日　10：30より
場所：岡崎げんき館３階　大講堂

内容

タイトル：脳は不思議がいっぱい！
定員：200名（予約不要）
講演：柿木　隆介
NHK「ためしてガッテン」、「すイエんサー」やフジテレビ系「ザ・ベストハウス１２３」などに多数出演していて大人気の教授、柿木隆介が、脳の不思議についてやさしく語ります。小中学生から大人まで楽しめる内容です。
「脳波の公開実験もあるよ！」
小学生から大人までを対象にした、とてもわかりやすい講座です。ぜひ、ご家族でお越しください。

講師

自然科学研究機構 生理学研究所
統合生理研究系 感覚運動調節研究部門
教授　柿木隆介
履歴：
九州大学医学部卒、医学博士
佐賀医科大学助手、ロンドン大学研究員、佐賀医科大学講師を経て平成５年３月から現職
専攻：神経生理学、神経内科学

生理学研究所の脳科学研究推進に、機能的磁気共鳴画像装置（fMRI）２台からなる「同時計測用高磁場磁気共鳴画像装置」が本年度３月末までに配備されることとなりました。４月２７日（火曜日）に“火入れ式”を行う予定です。今後、共同利用実験機器として、全国の大学・研究機関の研究者に利用していただけるものです（2011年度より共同利用実験を開始する予定です）。　
これによって、複数のfMRIを使い複数のヒトの脳活動を同時に記録することができるようになり、最近話題である「“社会脳”活動」、すなわち「人と人が会話やコミュニケーションなどの社会的相互作用をしている際の脳神経活動」を研究することができます。
　生理研では、定藤規弘の研究グループが中心となって、文部科学省科学研究費補助金（基盤研究Ｓ）などの補助のもと、社会脳研究の推進をすすめていく予定です。

【図】2台のfMRIのイメージ図

２台のfMRIを用いた同時記録により、「人と人が会話やコミュニケーションなどの社会的相互作用をしている際の脳神経活動」を研究が可能となる。

参考

参考：定藤規弘らの“社会脳”研究の先行する成果

「褒められることは報酬」

２００８年５月プレスリリース（NEURONに掲載された論文）定藤規弘教授グループの発見。他人から"褒められる"ことはお金を得たときと同じ「報酬」であり、脳の中の線条体と呼ばれる部分が反応することをつきとめた成果。ただし、この研究の場合は、１台のfMRIを用いて"褒められる"側の人の脳のイメージングを行ったものであった。 http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2008/04/post-36.html

※追記　２台のfMRIの設置

３月７日（日曜日）、小雨の中、２台のfMRIが生理学研究所に設置されました。

お問い合わせ先

広報に関すること

生理学研究所・広報展開推進室
小泉周　（こいずみ　あまね）
ＴＥＬ：0564-55-7722
ＦＡＸ：0564-55-7721
E-mail：pub-adm＠nips.ac.jp
 

てんかんは、人口の１％程度に発症する頻度の高い神経疾患であり、様々な種類のものが知られています。てんかんは神経細胞の異常な興奮によるものと考えられていますが、未だに原因解明は進んでおらず、根本的な治療法に至っているものは多くありません。今回、自然科学研究機構 生理学研究所の深田正紀教授と深田優子准教授の研究グループは、神経細胞と神経細胞のつなぎ目であるシナプスにある特殊なタンパク質「分泌タンパク質LGI1」を無くした遺伝子改変マウスでは、てんかん発作が起こることを明らかにしました。さらに、正常マウスでは、LGI1タンパク質が他の２種類のタンパク質ADAM22、ADAM23と「抗てんかんタンパク質複合体」をつくり、脳内のシナプス伝達を精緻に調節し、てんかん発作が起こらないようにしていることをつきとめました。ヒトのある種の"家族性特発性部分てんかん"患者でLGI1の変異が見つかっていることから、ある種の"家族性特発性部分てんかん"は、LGI1遺伝子かLGI1タンパク質の補充により治療可能であることが示唆されます。前記の研究内容は、米国科学雑誌「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」のオンライン速報版で1月25日の週（米国東部時間）に公開されます。

研究グループは、シナプスのタンパク質である分泌タンパク質LGI1に注目。今回、このLGI1タンパク質が、てんかん関連タンパク質として知られている２つのタンパク質ADAM22とADAM23に結合すること、そして、この３つのタンパク質が結合すると「抗てんかんタンパク質複合体」となって、シナプス機能を正常に保ち、てんかん発作が起きないようにしていることをつきとめました。逆に、今回の遺伝子改変マウスのようにLGI1タンパク質が無くなってしまうと、このタンパク質複合体ができなくなってしまい、これによってシナプスの働きが異常になり、てんかん発作が引き起こされることがわかりました。とくに、記憶を司る脳の海馬では、LGI1タンパク質が存在しなくなることで、シナプスの信号の伝わり方が異常になることを証明しました。

これまでの研究で、ヒトの"家族性特発性部分てんかん"を示す約３０家系の調査により、LGI1遺伝子に変異があることは分かっていました。今回の発見により、このてんかん発作はLGI1遺伝子から作られる正常なLGI1タンパク質の量が少なくなることが原因で、これによってシナプスの機能異常が起きていることが示唆されました。これまで知られているヒトのてんかんの原因遺伝子の多くはシナプス伝達に直接関わるイオンチャネルタンパク質のものでした。一方、今回の研究で明らかとなったLGI1は分泌タンパク質（リガンドと呼びます）であり、受け手である受容体タンパク質（ADAM22とADAM23）に結合し、シナプス伝達を間接的に制御していると考えられます。今後このリガンド・受容体複合体の機能がさらに詳細に解明されれば、このリガンド・受容体複合体を標的としてシナプス伝達を修飾するような薬剤の開発が期待されます。

深田正紀教授は「今回の発見から、"家族性特発性部分てんかん"の症状が、LGI1タンパク質の補充で改善できる可能性が示唆されます。また、今回のLGI1遺伝子欠損マウスが、今後ヒトの"家族性特発性部分てんかん"のモデルマウスとなることが期待され、てんかん治療薬の評価を検討する上でも有用と考えられます」と話しています。

本研究は、米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校のロジャー・ニコル教授らとの共同研究で行われました。
本研究は、JST 戦略的創造研究推進事業 個人型研究（さきがけ）の「生命システムの動作原理と基盤技術」研究領域（研究総括：中西重忠　大阪バイオ研究所　所長）における研究課題「シナプス強度を決定する基本原理の解明」（研究代表者：深田優子）の一環として行われました。
また、本成果の一部は文部科学省科学研究費補助金　若手研究(S) （研究代表者　深田正紀）の支援を受けて行われました。

今回の発見

1. シナプスから分泌される特殊なタンパク質「分泌タンパク質LGI1」を無くした遺伝子改変マウスでは、てんかん発作が起こることがわかりました（図１）。
2. LGI1とADAM22およびADAM23が結合して、抗てんかんタンパク質複合体を作ることがわかりました（図２）。
3. このLGI1-ADAM22-ADAM23からなる抗てんかんタンパク質複合体は、シナプスに存在し（図３）、シナプスの働きを精緻に調節し、てんかん発作が起こらないようにしていることがわかりました（図４）。

言葉解説

"家族性特発性部分てんかん"とは？

てんかんは、脳の傷害などによっておこる原因のはっきりした「症候性」のものと、原因がはっきりしていない「特発性」のものに分けられ、さらにてんかん発作の様相から、発作がからだの一部分から始まる「部分てんかん」と発作がからだ全体におこる「全般てんかん」に分けられます。部分てんかんも最終的に全般化する場合もあります。「特発性てんかん」の頻度が最も高く約７割といわれています。最近、遺伝子レベルの研究の進歩により「特発性てんかん」の多くがなんらかの遺伝子の変異によっておこり、遺伝性（家族性）であることが分かってきました。「家族性特発性部分てんかん」のなかでも、LGI1遺伝子の変異が発見された患者は、幻聴、幻覚を伴うてんかん症状を示すことが知られています。

【図１】 
LGI1タンパク質を無くした遺伝子改変マウスは、てんかん発作を引き起こす

全身性間代性てんかん発作により、写真がブレ像となっています（上図） 。最終的に強直状態となり、意識消失します（下図） 。矢頭は強直により四肢が伸展している様を示しています。LGI1欠損遺伝子改変マウスは生後2週間頃より自発的に約１時間おきにこのような発作を起こします。

【図２】 
LGI1タンパク質とてんかん関連タンパク質ADAM22とADAM23が結合する

LGI1タンパク質につけた分子上の目印（分子タグ）を手がかりに、脳内でLGI1に結合しているタンパク質の構成について生化学的な解析を行ったところ、LGI1タンパク質と、てんかん関連タンパク質として知られるADAM22とADAM23が結合していることが明らかとなりました。

【図３】 LGI1タンパク質とADAM22はシナプスで結合している

LGI1タンパク質（赤色）とADAM22（緑）の神経細胞での分布を調べたところ、神経細胞の表面の神経と神経のつながり部分であるシナプスのある場所に存在していました。

【図４】 
LGI1タンパク質複合体は、シナプスを正常に保ち、てんかん発作がおこらないようにしている

LGI1タンパク質はシナプスからその間隙の部分に放出され、ADAM22, ADAM23と複合体を形成していると考えられます。これがちょうど、シナプスを作る神経細胞同士をつなぐ「橋」となり、シナプスの働きを正常に保っているものと考えられます。LGI1タンパク質が無くなったりすると、３つのタンパク質の結合が減少し、シナプスの機能が異常となり、てんかん発作（ヒトではある種の家族性特発性部分てんかん）が引き起こされるものと考えられます。

この研究の社会的意義

（１）"家族性特発性部分てんかん"のてんかん発作の症状改善に期待

本研究からLGI1タンパク質の減少が確かにてんかん発作の発生につながることが明らかになり、LGI1遺伝子がある種の"家族性特発性部分てんかん"の症状発現の原因であると考えられます。そこで、LGI1遺伝子やタンパク質の補充で、症状が改善される可能性が示唆されます。

（２）LGI1タンパク質欠損遺伝子改変マウスを用いたてんかん治療薬の評価検討の可能性

本研究によって、LGI1タンパク質欠損マウスが、今後、ヒトの"家族性特発性部分てんかん"のモデルマウスとなることが期待され、てんかん治療薬の評価を検討する上でも有用と考えられます。

論文情報

Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy
Yuko Fukata, Kathryn L. Lovero, Tsuyoshi Iwanaga, Atsushi Watanabe, Norihiko Yokoi, Katsuhiko Tabuchi, Ryuichi Shigemoto, Roger A. Nicoll and Masaki Fukata
米国科学アカデミー紀要（PNAS）

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自然科学研究機構　生理学研究所
生体膜研究部門
教授　深田　正紀（フカタ　マサキ）
Tel：0564-59-5873　Fax：0564-59-5870　
E-mail：mfukata＠nips.ac.jp

自然科学研究機構　生理学研究所　
生体膜研究部門
准教授　深田　優子（フカタ　ユウコ）
Tel：0564-59-5873　Fax：0564-59-5870　
E-mail: yfukata＠nips.ac.jp

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科学技術振興機構　イノベーション推進本部 研究推進部
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「味わいながら食事を規則正しく摂ることが健康に良い」のは本当？今回、その理由の一端が明らかとなりました。自然科学研究機構・生理学研究所の箕越靖彦教授の研究グループは、味わいながら食事を美味しく規則正しく摂ることによって脳の中のホルモン“オレキシン”を放出するオレキシン神経が活性化。筋肉の代謝を促進して、血糖の上がり過ぎを防止することを明らかにしました。米国セルプレスの専門誌セル・メタボリズムに掲載されます（１２月２日）。

今回、研究グループは脳の中のホルモンである“オレキシン”を放出するオレキシン神経に注目。このオレキシンは、脳の視床下部と呼ばれる部分で作用する食欲や睡眠、体内リズムなどに関わるホルモンです。このオレキシンを放出するオレキシン神経が、「食事をよく味わいながら、美味しく、規則正しく摂る」ことにより活性化。これによって視床下部内へのオレキシンの放出が促進され、その働きで同量のカロリーの食物摂取であっても、筋肉での糖の利用が活発になり、血糖の上昇を抑えることがわかりました。今回の研究成果は、このような食習慣と健康との関係を生理学的に説明することを可能にしました。

実は、オレキシン神経は、睡眠―覚醒のリズムを作り出す脳の働きに関わっており、睡眠中は活動が抑えられます。本研究成果より、夜中に食事をしてすぐ寝てしまうと、オレキシンによって促される筋肉での糖の利用が抑制され血糖がより上昇してしまうと予想されます。そして、上昇した血糖は筋肉ではなく脂肪組織などに蓄えられ、肥満の原因になる可能性があります。

箕越教授は、「オレキシンの分泌は強い動機を伴う行動において活発になります。したがって、美味しい食事による味覚刺激やそれに対する期待感だけでなく、肉食動物が餌を捕獲する時やスポーツの開始時などにおいてもオレキシンによる筋肉での糖の利用が活性化され、食事によって得たカロリーを効率よく筋肉のエネルギーに変えて、行動のパフォーマンスを高める可能性があります。今後、このことをさらに詳しく調べて行きたい」と話しています。

本研究は、塩田清二先生（昭和大学）、柳沢正史先生（テキサス大学）、桜井武先生（金沢大学）との共同研究。なお、オレキシン神経は、柳沢先生らのグループによって1998年に発見されたものです。

本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

1. オレキシン神経が活性化されることによって放出されるオレキシンの働きで、筋肉での糖の利用が促進され、インスリン分泌に影響することなく、血糖値上昇が抑えられる。
2. オレキシン神経の活性化は、味覚刺激、すなわち“味わうこと”と摂食への期待感、すなわち“規則正しく食事をすることで、「その時間に食事が出来る」と感じること”が関与する。
3. オレキシン神経から放出されたオレキシンの働きを薬物で阻害すると、摂食時の糖代謝が悪化する。

【図１】 オレキシンの投与によって筋肉での糖利用の向上

マウスを使った実験で、オレキシンを視床下部に投与したマウスでは、筋肉での糖の利用が促進されることが明らかになりました。

【図２】 味覚とその期待感がオレキシン神経を活性化し、血糖値上昇を抑制

左図から、人口甘味料であるサッカリンをマウスに与えると、オレキシン神経が活性化することがわかります（左上図の△が示す神経）。また、オレキシン神経の活性化は、３日間トレーニングすることによって、よりはっきりすることもわかりました。この実験結果から、味覚刺激とその期待感によってオレキシン神経が活性化することがわかります。また、右のグラフは、マウスに対して「糖を口から投与し味覚刺激を与えた時」と、「糖をお腹に直接投与し味覚刺激を与えない時」を比較したものです。右のグラフから、１）味覚刺激を与えた場合の方が糖を摂取してから３０分後の血糖値が低く抑えられること、２）視床下部でのオレキシンの働きを薬物で阻害すると、その効果がなくなること（黒い棒グラフ）、の二つのことを読み取ることができます。

【図３】 摂食と血糖に関するオレキシンとインスリンの関係

摂食による味覚への刺激、摂食に対する期待感などで脳内の視床下部にあるオレキシン神経が活性化すると、オレキシンが視床下部内で分泌され、筋肉による糖の取り込みが促進されます。食事をただ摂るだけでなく、よく味わいながら規則正しい持間に摂ることで、筋肉での糖の代謝が促進されるのです。このようなオレキシンの作用は、筋肉だけでなく脂肪組織への糖の取り込みも促進する「インスリン」とは異なるメカニズムによること、味覚刺激や食事への期待感の有無によって大きく左右されることが分かりました。

この研究の社会的意義

１．「決まった時間によく噛んで食事をすることは健康に良い」という通説を裏付ける発見

一般に、「決まった時間に食事をし、よく噛んで食べることが健康に良い」とされています。このような食習慣は、オレキシン神経とそれに伴う筋肉での糖代謝の活性化を促します。これは、摂取した栄養が脂肪細胞に過剰に蓄積することを防ぐ可能性を示唆しています。本研究成果は、このような食習慣と健康との関係を生理学的に説明することを可能にしています。

【図４】 決まった時間に良く噛んで食事をすることは健康に良い

２．夜食症候群の発症メカニズム解明に貢献する発見

オレキシン神経は、主に睡眠時に抑制され、覚醒時に活性化されます。このことから、夜間に食事した後すぐに寝ると、オレキシン神経が活性化されず、結果として筋肉での糖の利用が抑制されることが、本研究より示唆されます。このように、本研究成果は、「同じカロリーを摂ったにも関わらず、夜寝る前に食事をすると太りやすくなる」、という夜食症候群の発症メカニズムの解明に大きく貢献することが期待されています。

３．「スポーツなどで、より良いパフォーマンスを出すためにはどうしたらよいか？」という問いかけへのヒントを与える発見

オレキシンは、肉食動物が餌を捕獲する時や、人がスポーツを開始する時などの強い動機づけを伴う行動において活性化します。オレキシンによって筋肉での糖代謝を活性化することができれば、意図的に行動のパフォーマンスを高められる可能性があります。本研究をきっかけに、このようなスポーツに関わる医学・生理学の研究が今後より進むことが期待されています。

４．ナルコレプシーのメカニズム解明に関わる発見

ナルコレプシーは日中、場所や状況を選ばず強い眠気や脱力発作を起こす神経の病気です。日本では“居眠り病”と呼ばれる事もあります。ナルコレプシーの患者は、睡眠や脱力発作以外にもメタボリックシンドロームを引き起こす割合が高いと言われています。ナルコレプシーはオレキシンと密接な関係がある病気であると言われているので、今回オレキシンと糖代謝との関係が発見されたことで、オレキシンを軸にナルコレプシーとメタボリックシンドロームという一見関係が無いように見える二つの疾患を結びつけ、そのメカニズムを解明するきっかけとなることが期待されます。

論文情報

Hypothalamic orexin stimulates feeding-associated glucose utilization in skeletal muscle via sympathetic nervous system
Tetsuya Shiuchi, Mohammad Shahidul Haque, Shiki Okamoto, Tsuyoshi Inoue, Haruaki Kageyama, Suni Lee, Chitoku Toda, Atsushi Suzuki, Eric S. Bachman, Young-Bum Kim, Takashi Sakurai, Masashi Yanagisawa, Seiji Shioda, Keiji Imoto, Yasuhiko Minokoshi

掲載誌：Cell Metabolism

お問い合わせ先

研究について

生理学研究所　発達生理学研究系生殖　内分泌系発達機構
箕越 靖彦　教授　（みのこし　やすひこ）
ＴＥＬ：0564-55-7745
ＦＡＸ：0564-55-7741
E-mail：minokosh＠nips.ac.jp

広報について

生理学研究所・広報展開推進室　
小泉　周　准教授　（こいずみ　あまね）
ＴＥＬ：0564-55-7722
ＦＡＸ：0564-55-7721
E-mail：pub-adm＠nips.ac.jp

学術研究の大型プロジェクトは「特別教育研究経費」という予算項目の中で予算措置がされてきました。これが今回の「事業仕分け」でバッサリ切られました。これでは国立天文台のすばる望遠鏡や生理学研究所の脳研究装置をはじめ、日本の科学を支えてきた装置やその共同利用研究や実験研究試料育成・蓄積施設等が動かなくなってしまう。これは取り返しのつかない結果をもたらす暴挙となります。この危機を国民に訴え、新政権にも理解を求める緊急集会を下記のとおり開きます。

皆さん、奮って御参加ください。
 

記

日　時：平成２１年１１月２７日（金）１８：３０より
場　所：東京大学理学部「小柴ホール」
東京都文京区本郷７－３－１
http://www.u-tokyo.ac.jp/campusmap/cam01_00_25_j.html
出席者：立花　　隆　ジャーナリスト
志村　令郎　自然科学研究機構長
観山　正見　国立天文台長
小森　彰夫　核融合科学研究所長
岡田　清孝　基礎生物学研究所長
岡田　泰伸　生理学研究所長
中村　宏樹　分子科学研究所長　　他
 

主　　催：

大学共同利用機関法人
自然科学研究機構
問合せ先
事務局総務課総務係
TEL : 03-5425-2033
FAX : 03-5425-2049
 

自然科学研究機構・生理学研究所の箕越靖彦　教授および戸田知得　大学院生（総合研究大学院大学）の研究グループは、体内の脂肪細胞から出るホルモン「レプチン」が、脳に働き、それによってインスリンの働きを助け、糖尿病を防止する、その神経メカニズムを明らかにしました。糖尿病の新しい治療法に結びつく成果です。アメリカ糖尿病学会の専門学術雑誌“ダイアベテス（糖尿病）”に発表されます（電子版で公開されました）。

糖尿病は、膵臓から出るホルモン「インスリン」の作用が弱まることで血糖値が高く、重篤な障害が出る病気で、日本でも4〜5人に1人が糖尿病またはその疑いがあると言われています。糖尿病の治療法には様々なものが知られていますが、今回、研究グループは体内で脂肪を貯める脂肪細胞から出るホルモン「レプチン」（「肥満ホルモン」と呼ばれる）に注目。これまでにもレプチンは、ある種類の糖尿病に対する特効薬として使用されていますが、なぜこの「肥満ホルモン」で血糖値を下げることができるのか、そのメカニズムは知られていませんでした。今回研究グループはこのレプチンの脳への働きに焦点をあてて研究をすすめました。そして、レプチンが脳の視床下部の「満腹中枢」と呼ばれる部分に働き、交感神経を介して筋肉などでの糖の利用を高め、これにより血糖値の上昇を防止することを突き止めました。具体的には、レプチンが脳（視床下部）の満腹中枢に作用し、POMC（プロオピオメラノコルチン）神経と呼ばれる摂食調節神経を活性化。この働きで筋肉などでの糖の取り込みを促進し、血糖値の上昇を防いでいます。つまり、レプチンは脳（満腹中枢）に働くことで血糖の上昇を防ぎ、糖尿病の防止、治療につながります。

箕越教授は「今回の研究で、レプチンが脳（視床下部）の満腹中枢を活性化させ血糖値の上昇を防ぐ効果があることを明らかにしました。レプチンに似た物質などを投与して、今回発見された脳の神経回路を効率よく刺激できれば、糖尿病の新しい治療法に結びつくでしょう」と話しています。

本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

1. 脂肪細胞のホルモン「レプチン」（「肥満ホルモン」）の糖尿病治療薬としての効果において、脳（視床下部）の満腹中枢が重要であることを明らかにしました。
2. レプチンは脳（視床下部）の満腹中枢に作用して、POMC（プロオピオメラノコルチン）神経と呼ばれる摂食調節神経などの神経回路を活性化させ、これによって筋肉などでの糖の取り込みを促進し、糖尿病の発症を防止することがわかりました。

【図１】 満腹中枢へのレプチンの注入で血糖の取り込みが促進しました

脳視床下部の中の満腹中枢にレプチンを注入すると、褐色脂肪細胞、心臓での糖の取り込みが促進しました。筋肉においても同様に糖の取り込みが促進しました。これによって血糖の上昇が抑えられ、糖尿病の発症を防止します。

【図２】 今回発見されたレプチンが作用する満腹中枢の神経回路

レプチンは脳の視床下部の満腹中枢に作用して、POMC（プロオピオメラノコルチン）神経と呼ばれる摂食調節神経などの神経回路を活性化させ、交感神経を介して、筋肉や、褐色脂肪細胞、心臓での血糖の利用を促進します。

この研究の社会的意義

糖尿病に対する新しい治療法の開発につながる成果です

レプチンの抗糖尿病作用は、脳（視床下部）の満腹中枢に対する作用であることが明らかになりました。今回発見された脳の神経回路をより効率よく刺激できれば、糖尿病の新しい治療法に結びつけることができるでしょう。

実際、脂肪萎縮症の患者では重篤な糖尿病が起きることが知られています。これは脂肪細胞が委縮した場合、脂肪細胞からレプチンが放出されず、血糖を下げることができないため、糖尿病が起きるものと考えられます。レプチンをこの患者さんに投与すると糖尿病が著しく改善します。

論文情報

Distinct effects of leptin and a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues.
Chitoku Toda, Tetsuya Shiuchi, Suni Lee, Maya Yamato-Esaki, Yusuke Fujino, Atsushi Suzuki, Shiki Okamoto, Yasuhiko Minokoshi
アメリカ糖尿病学会糖尿病専門誌、Diabetes（ダイアベテス）電子版公開

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研究について

生理学研究所　発達生理学研究系生殖　内分泌系発達機構
箕越 靖彦　教授　（みのこし　やすひこ）
ＴＥＬ：0564-55-7745
ＦＡＸ：0564-55-7741
E-mail：minokosh＠nips.ac.jp

広報について

生理学研究所・広報展開推進室　 小泉　周　准教授　（こいずみ　あまね）
ＴＥＬ：0564-55-7722
ＦＡＸ：0564-55-7721
E-mail：pub-adm＠nips.ac.jp

「脳トレ」フジテレビ、「近未来予測テレビ：ジキルとハイド」テレビ朝日、「世界一受けたい授業」日本テレビ等、その他多数テレビ出演している柿木教授が講演いたします。

※歯の健康センター２００９は、岡崎市歯科医師会と幸田町が主催で行われるイベントです。

参照：　「歯の健康センター２００９」

「歯の健康センター２００９」は、（社）岡崎歯科医師会／幸田町が主催する「生涯を通じて歯の大切さを考えよう」という啓蒙イベント。８０歳で２０本の歯を達成している「８０２０達成者」や“親子で良い歯”コンクール受賞者の親子の表彰式を行うとともに、自然科学研究機構生理学研究所もイベントに協力。柿木隆介教授の最新の研究成果「噛むことで脳が活性化」についての講演会を開催する。

日　時　：　平成２１年１１月８日（日曜日）
場　所　：　幸田町民会館　あじさいホール

第一部　（9:15-10:15）

「よい歯の親子」（７組表彰）「８０２０達成者」（８名表彰）表彰式

第二部　（10:30-12:00）

「脳は不思議がいっぱい、噛むことだって大切！！」
柿木隆介教授　講演会

それに伴う協力事業として、自然科学研究機構（基礎生物学研究所、生理学研究所、分子科学研究所）は、2009 年11 月28日（土）に、未来館と共催で、シンポジウム「身体の中のにぎやかな世界～ライブイメージング技術で見えてきた、細胞たちの働く姿」を開催します。

近年、体内の細胞や分子の様子を「生中継」するライブイメージング技術や、タンパク質の立体構造を調べる核磁気共鳴法を通して、細胞やタンパク質が動的に相互作用しながら生命活動を支えるしくみが明らかになってきました。本イベントでは、このような最新の研究成果を紹介するとともに、先端研究が明らかにした生命現象をマンガやイラスト、ＣＧで分かり易く魅力的に伝える研究者らの試みも紹介します。また、当日は体験コーナーを設け、蛍光を発するGFP メダカ標本の観察など、参加者にイメージング技術の一端を体験いただきます。巧妙なしくみの上に成り立つ「身体の中のにぎやかな世界」に触れることで、私たちの生命について考えるきっかけを提供します。（プログラム等、詳細は以下をご覧ください）

概要

タイトル：　シンポジウム「身体の中のにぎやかな世界 ～ライブイメージング技術で見えてきた、細胞たちの働く姿～」
日　　時：　2009年11月28日（土）　13：00～15：00　（12:30～13:00 受付）
会　　場：　日本科学未来館　7階　みらいCANホール、会議室3　（住所：東京都江東区青海2-41）
主　　催：　自然科学研究機構（基礎生物学研究所、生理学研究所、分子科学研究所）、日本科学未来館
定　　員：　300名
参加方法：　事前申込（先着順） 　日本科学未来館ホームページ（http://www.miraikan.jst.go.jp/）より申し込み
参 加 費：　無料

詳細

シンポジウム（13：00～15：00、みらいCANホール）

• 「二光子レーザー顕微鏡で見えてきた　”脳の中のお医者さん”ミクログリアの診察」
  鍋倉淳一　（生理学研究所 発達生理学研究系 教授）
• 「ライブイメージングで見えてきた　細胞同士のおしゃべりと体の形づくり」
  上野直人 （基礎生物学研究所 形態形成研究部門 教授）
• 「超高磁場核磁気共鳴で見えてきた　役割分担して働く ”社会人”タンパク質」
  加藤晃一　(分子科学研究所　生命・錯体分子科学研究領域　教授)　
• クロストーク「見えないけど、見たい！　マンガとＣＧで見せる身体の中の登場人物」
  鯉田孝和（生理学研究所 感覚認知情報研究部門 助教）、瀬尾拡史（東京大学医学部5年）

体験、展示コーナー（10：00～17：00、会議室3、入退場自由）

• 観察しよう！ （蛍光メダカやポケットサイズのガラス球顕微鏡を使って観察体験）
• 測定しよう！（心とからだを動かす電気信号や光の速さを計る）
• サイエンスイラストレーションの展示、他

問い合わせ先

一般からのお問い合わせ先

日本科学未来館
〒135-0064 東京都江東区青海2-41
TEL：03-3570-9151　FAX：03-3570-9150
URL：http://www.miraikan.jst.go.jp

このリリースに関するお問い合わせ先

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日本科学未来館　広報室　広報グループ
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※別途、日本科学未来館から文科省記者会等に同時プレスリリースを行っております。

ヒトの皮膚は周りの環境に接しているため、夏の暑い日差しや風雨の寒さに最初にさらされる部分であり、環境によって体が熱くなったり冷たくなったりするのを防ぐ最前線です。今回、自然科学研究機構・生理学研究所の富永真琴教授、曽我部隆彰助教、および、名古屋大学医学部の水村和枝教授の研究グループは、皮膚の中に入り込んでいる神経ではなく、皮膚の角化細胞そのものが、直接、そうした環境の温度変化、とくに「温かさ」を感じていることを初めて証明しました。欧州生理学雑誌に掲載されます。

ヒトの皮膚は、表皮ともよばれるケラチノサイト（角化細胞）でおおわれています。これまではこうした表皮のケラチノサイト（角化細胞）の下に潜り込んでいる皮膚の神経で温度を感じていると思われていました。今回、研究チームは、神経ではなく、ケラチノサイト（角化細胞）が直接温度を感じられないか注目して研究をすすめたところ、ケラチノサイト（角化細胞）にあるＴＲＰＶ３（トリップ・ブイ・スリー）センサーが、温度を感じていることを明らかにしました。さらに詳細に調べたところ、ＴＲＰＶ３センサーは、環境の温度が、私たちが”あたたかい”と感じ始める３０度を超えると大きく反応することがわかりました。また、ＴＲＰＶ３センサーが反応すると、ケラチノサイト（角化細胞）からはＡＴＰと呼ばれる物質が放出され、神経にその温度情報を伝えていました。

曽我部助教は、「環境温度の変化から身を守るのに、皮膚組織そのものが大切であることが分かった。また、ＴＲＰＶ３センサーを対象にした化粧品や医薬品によって、皮膚の”温度感覚の制御”ができることになる。“温かさ“を感じたり、逆に抑えたりするために効果的な方法・素材・物質が見つかるかもしれない。」と話しています。

本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

1. 皮膚のケラチノサイト（角化細胞）そのものが、直接、「温かさ」を感じるセンサー（TRPV3センサー）をもっていた。
2. ケラチノサイト（角化細胞）のＴＲＰＶ３センサーは、環境の温度が、私たちが”あたたかい”と感じ始める３０度を超えると大きく反応し、ATPと呼ばれる物質を放出していた。このATPが神経を刺激し、「温かさ」を脳の中枢へと伝えていると考えられました。

【図１】 “温かさ”は皮膚（角化細胞）で感じる

これまで、熱さや冷たさは皮膚に入り込んでいる感覚神経の末端が感じていることは知られていましたが、「温かさ」がどのように感じることができるのかは分かっていませんでした。今回、皮膚ケラチノサイト（角化細胞）にあるTRPV3（トリップ・ブイスリー）センサーが「温かい」温度に反応し、ケラチノサイト（角化細胞）からATPを放出させることが明らかになりました（図２参照）。ATPは、近くの神経（ATPセンサーを持つ神経）を活性化することで温度情報を脳の中枢へ伝え、「温かい」と感じていると考えられました。

【図２】 ケラチノサイト（角化細胞）から熱（温）刺激に反応してATPが放出される

ケラチノサイト（角化細胞）のすぐ近くに、ATPに反応するセンサーを持った細胞（“ATPセンサー”細胞）をおいて熱刺激を加えたところ、ATPセンサー細胞が反応しました（電流が大きく流れた）。つまり、熱刺激によってケラチノサイト（角化細胞）からATPが放出されたことを意味しています。

この研究の社会的意義

１．皮膚が直接「温かさ」を感じていることを証明

皮膚の神経ではなく、ケラチノサイト（角化細胞）そのものが環境の温度、とくに「温かさ」を感じる最前線であることが証明されました。このときに働く温かさのセンサーであるＴＲＰＶ３センサーを対象にした化粧品や医薬品を開発することによって、皮膚の”温度感覚の制御”ができることになります。“温かさ“を感じたり、逆に抑えたりするために効果的な方法・素材・物質が見つかるかもしれません。

論文情報

TRPV3 in keratinocytes transmits temperature information to sensory neurons via ATP Sravan Mandadi, Takaaki Sokabe, Koji Shibasaki, Kimiaki Katanosaka, Atsuko Mizuno, Aziz Moqrich, Ardem Patapoutian, Tomoko Fukumi-Tominaga, Kazue Mizumura and Makoto Tominaga
Pfluger Archiv. Eur. J. Physiol. 458: 1093-1102, 2009.

お問い合わせ先

研究について

生理学研究所　細胞生理研究部門
曽我部　隆彰　助教　（そかべ　たかあき）
ＴＥＬ：0564-59-5287
ＦＡＸ：0564-59-5285
E-mail：sokabe＠nips.ac.jp

広報について

生理学研究所・広報展開推進室　
小泉　周　准教授　（こいずみ　あまね）
ＴＥＬ：0564-55-7722
ＦＡＸ：0564-55-7721
E-mail：pub-adm＠nips.ac.jp

要予約（１０月６日締め切り）・無料　※好評につき10月16日まで追加募集中！
せいりけんHPより申込可能
申込問い合わせは、岡崎市保健所総務課へ 0564-23-6807

頭で考えるだけで思い通りに動く機械やロボットがあったらいいと思いませんか？自分の体を動かすように自由に動いてくれる車いすがあったら、どんなに助かるでしょう。現在、そうした脳と機械・ロボットをつなげる技術「ブレイン・マシーン・インターフェース（BMI）」の研究が脳科学のホットトピックで、生理学研究所でもBMIの研究を推進しています。

今回の講座では、「脳とロボット」をつなぐ最先端脳科学研究の現在と未来を慶應義塾大学の牛場潤一先生が分かりやすくご紹介します。 　また、豊田工業高等専門学校の自立歩行ロボットの実演ショー（ロボカップジャパンオープン２００９で優勝！）や、セガトイズの最新の癒し系おもちゃロボット「夢ねこヴィーナス」も会場にやってきます！

詳細

タイトル

「みらいの科学者大集合！！　
ヒトの脳とロボットをつなぐ　—ロボットに伝わるヒトのココロ—」

日時・場所

場所：岡崎げんき館（若宮町）
日時：１０月２４日(土)　午後1時30分～3時　講堂内

内容

講演：慶應義塾大学理工学部　専任講師　牛場　潤一　氏

【第１部】　脳とロボット　どこが一緒？
【第２部】　ヒトの脳とロボットをつなぐ　（講演）
【第３部】　豊田高専　ロボット・サッカー！　自律型ロボット実演

※癒し系ロボット（夢ねこヴィーナス　セガトーイズ）もやってくる！

これまでの脳科学研究では“痛み”についての脳内メカニズムの研究は進んでいますが、“痒み”はどういったものか、脳の反応について、明確な回答は得られていませんでした。それは“痛み”と違って実験的に“痒み”を引き起こす方法が難しく、“痛み”とは異なる純粋な“痒み”に対する脳の反応を調べることができなかったからです。今回、自然科学研究機構　生理学研究所の柿木隆介教授、望月秀紀研究員らの研究グループは、新たに“痒み”を電気的に刺激する方法を開発し、それを用いて、“痒み”を感じる脳の部位を特定しました。“痒み”を感じる脳内メカニズムを明らかにし、“痛み”と“痒み”が異なることを明確にする研究成果です。アメリカ生理学会の神経生理学雑誌に発表されました（８月２６日よりオンライン版で先行公開）。

これまでの“痒み”研究は“痛み”研究の延長線上にあり、実験的にはヒスタミンの皮下注入によって“痒み”を起こす方法がとられていました。しかし、この方法では、“痒み”以外の作用や快不快といった情動反応も引き起こすため、純粋に“痒み”の脳内メカニズムを特定することはできていませんでした。今回、研究グループは電気的に“痒み”を引き起こす方法（痒み刺激装置）を開発しました。二本の電極を手首の内側の皮膚上に隣り合わせに配置し、特定の電流刺激をくすぐるようにパルス状にあたえると、“痒み”を引き起こすことがわかりました。この刺激装置を用いて“痒み”を引き起こしたときの脳の中の反応を機能的MRIと脳磁図を用いて調べたところ、“痒み”の脳内認知は、“痛み”と共通部分もありますが、“痒み”独自の機構が存在することを初めて明らかにしました。具体的には、“痒み”の認知では特に頭頂葉内側部楔前部（けつぜんぶ）と呼ばれる部位の重要性が明らかになりました。この部分は体がうけた感覚情報をもとに情報処理する脳の部位ですが“痛み”認知の時には活動は見られません。

柿木教授は「“痒み”は“痛み”の軽いものという誤った説も根強く残っていたが、今回の発見で、“痒み”は“痛み”とは別の脳内メカニズムをもっていることが明らかになりました。今後“痒み”に特定した脳内反応を、どの感覚神経によって、いかにして引き起こさないようにするかなどの研究を進めることができるので、“痒み”だけを抑制する薬剤の開発などにつなげることができるかもしれない」と話しています。

本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

１．“痛み”とは異なる純粋な“痒み”を電気的に刺激する方法を開発しました。
２．機能的MRI や脳磁図によって、“痛み”と“痒み”は脳内認知は異なることが明らかになりました。とくに“痒み”の認知では頭頂葉楔前部（けつぜんぶ）など“痛み”とは違う脳の部位が重要な働きをしていた。
 

【図１】　“痒み”を電気的に刺激する方法を開発

【図２】　機能的MRIで記録した“痒み”の脳内反応

今回の実験で“痒み”を引き起こしたときに、脳の中で反応した部位をまとめました（赤色）。痛みなど他の感覚と共通する部分もありますが、頭頂葉内側部楔前部など“痒み”に特徴的に反応する部分を見つけました。

【図３】　頭頂葉内側部楔前部の“痒み”に特徴的な脳磁場反応

脳磁図（ＭＥＧ）を用いて脳の反応を記録したときの頭頂葉内側部楔前部の痒みに特徴的な磁場反応。脳のてっぺんやや後ろ側、中央に、“痒み”に特徴的な反応がみられた（左の矢印の部位。右の写真の水色でしめされた部分を中心にして）。

この研究の社会的意義

１．“痛み”と“痒み”は脳内で異なるメカニズムで認知されていることが明らかになりました。

　今回開発した方法で“痒み”に特徴的な脳内反応を、機能的MRIと脳磁図を用いて調べたところ、“痛み”と共通な脳の部位だけでなく、“痒み”に特徴的な脳内反応を得ることができました。“痛み”は“痒み”の軽いものという誤解がありましたが、異なる脳内メカニズムで認知されていることを今回の実験結果が明らかにしました。

 お問い合わせ先

＜研究に関すること＞

自然科学研究機構 生理学研究所　感覚運動調節部門
　　柿木隆介（カキギ　リュウスケ）教授
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7815　　Fax：0564-52-7913
E-mail：kakigi@nips.ac.jp

＜広報担当＞

自然科学研究機構 生理学研究所　広報展開推進室
小泉 周（コイズミ アマネ）准教授
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7722　Fax：0564-55-7721
E-mail：pub_adm@nips.ac.jp
 

宇宙生活においては、どこが上でどこが下だか分からないような絶えず無重力で回転している状態となっています。こうした無重力状態においてクルクルと回転しつづけているような状況では様々な感覚に影響が出ることが考えられます。今回、自然科学研究機構・生理学研究所の柿木隆介教授や三木研作助教の研究グループは、こうしたクルクルと回転しているようなバーチャル映像による視覚刺激が、他の感覚、とくに音に対する反応である聴覚にどのような影響を与えているか、その脳の反応を脳磁図（ＭＥＧ）を用いて調べました。すると、クルクルと回転しているような画像を見続けている場合には、脳の中の音への反応（聴覚）が過敏になることが明らかになりました。独国（ドイツ）の脳科学専門誌Experimental Brain Research Volume 194, Number 4 (4月号）に報告しました。

研究グループは、宇宙環境を再現した地上実験として、国際宇宙ステーション「きぼう」船内のバーチャルリアリティー画像（ソリッドレイ研究所作成）を用いて、クルクル回転する画像を見せ、そのときの脳の聴覚に対する反応をＭＥＧで記録しました。クルクル回転する画像としては、「目の前が回転するような映像（図１：ＲＲ）」「床と天井が縦に回っているような映像（図１：ＶＲ）」「天井や床の方向はかわらず水平方向に回転しているような映像（図１：ＨＲ）」の３つを用意し、止まっている映像と比較しました。すると、床が絶えず回転しているようなＲＲやＶＲの映像を見続けたときには、音に対する反応が２０％程度大きくなりました。逆にＣのように床はかわらずただ水平方向に回転している状況では、そのような効果はあまり見られませんでした。

柿木教授と三木助教は、「無重力状態のような上か下かが分からなくなるようなクルクル回転する視覚情報を受け続けると、脳の中の音を感じる聴覚に対して、直接または平衡感覚を介した間接的な影響が出るものと考えられます。無重力状態では視覚によって上下を判断することができなくなり、脳の中で視覚に頼れなくなり、聴覚のような他の感覚が過敏になるのかもしれません。」と話しています。

今回の発見

1. 宇宙ステーション「きぼう」の地上実験として、「きぼう」船内でのバーチャル映像を用い、脳の聴覚反応をＭＥＧを用いて記録しました。
2. 天井と地面がいれかわるような回転する視覚映像の場合には、脳の音に対する反応である聴覚反応が増大しました。

【図１】 宇宙ステーション「きぼう」の画像を用いた３種類の回転映像（実際にはバーチャル映像を使用）

（本写真の使用はJAXAの了解のもと行っています。本写真の使用にはJAXAの了解が必要です。）
被験者に３種類の映像をみせながら、MEGで脳の活動を記録した。クルクル回転する画像として、「目の前が回転するような映像（ＲＲ）」「床と天井が縦に回っているような映像（ＶＲ）」「天井や床の方向はかわらず水平方向に回転しているような映像（ＨＲ）」の３つを用意し、止まっている映像をみせたときの反応と比較しました。

【図２】　天井と床が回転するような映像では、右脳の音に反応する部分（聴覚野）の反応が増大

図１のような視覚映像を見せながら、脳の聴覚に対する反応を調べました。すると、写真の赤い点の聴覚野の部分、とくに右脳で、VRやRRの視覚刺激中の聴覚に対する反応が２０％程度増大していました。こうした増大効果は、HR視覚刺激ではあまりみられませんでした。

この研究の社会的意義

１．脳の反応、とくに感覚は、宇宙環境に適応するように変化することがわかりました

地面が常に足もとにある地上とは違い、宇宙空間では上も下もなく、つねに回転しつづけるような状況におかれます。脳にとってもそれは予期せぬ出来事であり、くるくる回転しつづける感覚が、他の感覚に影響することは十分考えられます。今回の実験で、くるくる回転する視覚刺激においては、聴覚の反応が増大することがあきらかになりました。視覚によって上下が判断できないことで、それを補うように、聴覚がとぎすまされるものと考えられます。

論文情報

The impact of visual movement on auditory cortical responses: a magnetoencephalographic study
Kensaku Miki, Tetsuo Kida, Emi Tanaka, Osamu Nagata, Ryusuke Kakigi Experimental Brain Research

お問い合わせ先

研究に関すること

自然科学研究機構 統合生理研究系　感覚運動調節研究部門
三木　研作（ミキ　ケンサク）特任助教
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7814　　Fax：0564-52-7913
E-mail：kensaku＠nips.ac.jp

広報担当

自然科学研究機構 生理学研究所　広報展開推進室
小泉 周（コイズミ アマネ）准教授
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7722　Fax：0564-55-7721
E-mail：pub_adm＠nips.ac.jp

最近の脳科学の進展によって、脳梗塞などによって失われた脳の機能も、効果的なリハビリテーションによって機能回復につながることがわかってきました。今回、自然科学研究機構生理学研究所の鍋倉淳一教授の研究グループは、脳梗塞後には反対側の脳が失われた機能を“肩代わり”することを証明し、また、その脳の機能回復の過程の詳細を、マウスを使って明らかにしました。脳の神経回路の「つなぎ換え」（再編）や機能回復は、順序よく整然としたプロセスで起こっていることが初めて明らかになりました。日本でも患者数２５０万人にも上るといわれる脳卒中後の効果的なリハビリテーション方法開発に役立つ成果です。米国神経科学学会誌（Journal of Neuroscience、８月１２日号）で報告されます。

研究チームは、マウスの脳の右半球の表面、大脳皮質（体性感覚野）といわれる部位に脳梗塞をひき起こし、そのとき、反対側の左半球の同じ部位の神経で何が起こるのかを、詳細に調べました。右半球の脳梗塞で失われた脳の機能も、左半球が代わりに働くようになり、機能を“肩代わり”するようになりました。その過程で、脳梗塞とは反対側の左半球では、脳の中の神経のつなぎ方がまず最初に組み変わり、機能を肩代わりするための新たな神経回路が組まれ（神経回路のつなぎ換え）、そしてその後に、刺激に応じて最適な機能回復が促されることが明らかになりました。このとき、脳の神経のつなぎ方が組み換わるのは脳傷害後早期の１週間目から２週間目の間という限られた時期に起こること、また、機能回復は刺激を与え続けることにより脳傷害後４週間目にかけて次第に完成されることも明らかになりました。

鍋倉教授は、「脳傷害後の回復の過程は漫然と起こるのではなく、まず脳の神経のつながり方が変わり、そのあとで機能回復が起こるような、整然としたプロセスを経ていることが明らかになりました。神経回路の再編と機能回復は、それぞれ異なるメカニズムで起こっている可能性があり、それぞれに最適なリハビリテーション方法があると思われます。脳傷害後の特定の時期に傷害部位とは反対側の脳をいかに刺激するか、など、効果的な治療法・リハビリテーション方法の開発に役立つ成果です。」と話しています。

本研究は、ＪＳＴ 戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）の研究領域「脳の機能発達と学習メカニズムの解明」（研究総括：津本 忠治　（独）理化学研究所脳科学総合研究センター　チームリーダー）における研究課題「発達期および障害回復期における神経回路の再編成機構」（研究代表者：鍋倉 淳一）の一環として行われました。

今回の発見

1. 脳梗塞後に反対側の脳が失われた機能を“肩代わり”するようになった。
2. 脳梗塞の反対側の脳の神経回路のつなぎ換えや機能回復は、順序よく整然としたプロセスで起こっていた。
3. マウスでは、神経回路のつなぎ換えは、脳梗塞後１週間目から２週間目に限定していた。その後、作られた神経回路の活動パターンにも変化が起こり、それとともに機能回復は４週目までに完成した。

【図１】 右半球（右脳）の脳梗塞で、反対側の左半球（左脳）の神経回路の「つなぎ換え」がまず起きる

（Ａ）脳の右半球の表面、大脳皮質（体性感覚野）に脳梗塞を起こしたとき、反対側の左半球の同部位（体性感覚野）に注目して研究を行った。（Ｂ）（Ｃ）マウスでは、右半球が脳梗塞を起こしてから１週間目から２週間目の限られた間に、神経回路のつなぎ換えが起こっていた。この時期には、神経の新しい突起が生まれたり、また無くなったりが頻度高く起こっていた。（Ｂ）観察開始０時間目。（Ｃ）観察開始６時間目。（Ｂ）と（Ｃ）の矢印に注目。観察開始６時間目には新しいシナプス（“突起”）ができていることがわかる。

【図２】 脳梗塞後４週間で脳梗塞とは反対側の脳が反応するようになった

脳の神経細胞がある脳の表面から200-400 ミクロン（マイクロメートル）くらいの深さの部分での反応に注目。左半球の脳は本来なら左足をいくら刺激しても反応しない（上図）。この左足の刺激に対して、脳梗塞後４週間目には、脳梗塞とは反対側である左半球の脳が反応するようになった（下図、点丸内の脳の中の赤と青の間で電流が流れている）。脳梗塞後後１週間目から２週間目から反対側の脳も反応しはじめるが、４週間たったところで顕著になった。

【図３】 脳梗塞後４週間で脳の機能が回復

痛み刺激（機械刺激）を左足にあたえ、そのときのマウスの行動を調べた（感受性の試験）。縦軸は機械刺激の重さ（ｇ）。脳梗塞後すぐでは反応が鈍くなるが、２週目くらいから再び敏感となり４週目には元通りに戻った。もともと脳梗塞したときには失われた機能も、４週目には脳梗塞とは反対側の脳が肩代わりし、機能回復したものと思われる。

この研究の社会的意義

１．脳梗塞後の脳の回復過程に、脳梗塞とは反対側の脳（半球）がかかわっていることを証明

脳梗塞を起こした脳半球の機能を、反対側の同部位の脳半球が肩代わりすることを、証明しました。

２．反対側の脳の神経回路のつなぎ換えは、（マウスでは１週間目から２週間目の）限定された時期に起きることを発見

脳梗塞部位とは反対側の脳が機能を“肩代わり”することによる機能回復に先立って、この反対側の脳で、まず、神経回路のつなぎ換えが起きることを発見しました。マウスでは脳梗塞後１週間目から２週間目という限られた時期に起こっていました。

３．つなぎ換えが盛んな期間のあと、脳活動の機能的な変化が起こり、失われた機能を肩代わりするための脳活動パターンが次第に作られていきました。

４．脳梗塞後の効果的なリハビリテーションへ提言

今回みられたような脳梗塞後の機能回復過程では、脳梗塞とは反対側の脳の神経回路の再編と機能回復が順々に起こります。今回の結果は、その両者が、それぞれ異なるメカニズムで起こっている可能性を示しています。それぞれ、最適なリハビリテーション方法が異なる可能性があります。とくに、脳傷害後の特定の時期に梗塞部位とは反対側の脳をいかに刺激し神経回路のつなぎ換えを促すか、など、効果的な治療法・リハビリの方法の検討が必要でしょう。

【図４】 神経回路のつなぎ換えと機能回復が順序だてて起きる

論文情報

Neuronal circuit remodeling in the contralateral cortical hemisphere during functional recovery from cerebral infarction
Takatsuru Y, Fukumoto D, Yoshitomo M, Nemoto T, Tsukada H, Nabekura J
Journal of Neuroscience（米国神経科学学会誌）

お問い合わせ先

研究に関すること

鍋倉 淳一（ナベクラ ジュンイチ）
自然科学研究機構 生理学研究所　教授
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7851　Fax：0564-55-7853
E-mail：nabekura＠nips.ac.jp

JSTの事業に関すること

廣田 勝巳（ヒロタ カツミ）
科学技術振興機構　イノベーション推進本部 研究領域総合運営部
〒102-0075 東京都千代田区三番町５ 三番町ビル
Tel：03-3512-3524　Fax：03-3222-2064
E-mail：crest＠jst.go.jp

広報担当

自然科学研究機構 生理学研究所　広報展開推進室
小泉 周（コイズミ アマネ）准教授
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7722　Fax：0564-55-7721
E-mail：public＠nips.ac.jp

科学技術振興機構　広報ポータル部
〒102-8666 東京都千代田区四番町５番地３
Tel：03-5214-8404　Fax：03-5214-8432
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膀胱に尿が貯まると、それが膀胱を膨らませます。その刺激が神経に伝わり「おしっこをしたい！」とわかります。こうした「膀胱が膨らむことを知る」機能が障害されると、尿が貯まっていないのにおしっこにいきたくなってしまう頻尿や過活動膀胱、または逆に、尿が貯まっているのにそれを感じることができないなどの症状がみられるようになります。今回、自然科学研究機構・生理学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）の富永真琴教授・曽我部隆彰助教、および、山梨大学医学部泌尿器科の武田正之教授・荒木勇雄准教授・望月勉助教との共同実験で、膀胱に尿がたまったときに、それを感じる分子メカニズムを解明しました。排尿障害の薬剤開発にむずびつく成果として期待されます。Journal of Biological Chemistry（米国生化学雑誌）８月号（８月７日発行）に報告されます。

今回研究グループが注目したのは、膀胱の内側の膀胱上皮と呼ばれる細胞にあるＴＲＰＶ４センサー（トリップ・ブイフォー）。このセンサーを持つ膀胱上皮細胞をやわらかいシリコンの上に培養し、シリコンを引っ張ったところ、ＴＲＰＶ４センサーが活性化して細胞自身が”伸びる”ことを感じることがわかりました。より詳しく調べたところ、膀胱上皮細胞が伸びたときにはこのＴＲＰＶ４センサーを通って細胞内にカルシウムが入り込み、これによってＡＴＰと呼ばれる物質を細胞表面から放出させることがわかりました。このＡＴＰは、膀胱の膨らみを神経に伝える役割を持っています。

曽我部助教は「膀胱におしっこがたまるのを感じる際に働く分子メカニズムの一端がはじめて明らかになりました。このTRPV4 センサーをターゲットにした薬剤開発によって、頻尿や膀胱過活動の改善が期待できます。」と話しています。

本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

1. 膀胱の内側の膀胱上皮細胞にTRPV4 センサー（トリップ・ブイフォー）があり、膀胱に尿が溜まって膨らみ伸びることを感じていました。
2. 膀胱上皮細胞が伸びると、カルシウムが入りこみ、ATP と呼ばれる物質を出すことによって神経に「尿がたまった」ことが伝わっていました。

【図１】 膀胱の“伸び”を感知するセンサー「TRPV4 センサー」

TRPV4 センサーが、膀胱の内側、膀胱上皮細胞にあることが分かりました。このセンサーによって、膀胱の中に尿がたまったことを知ることができることが分かりました。

【図２】 膀胱上皮が伸びると、TRPV4 センサーが感知する

正常な膀胱上皮細胞（野生型）をシリコンの上で培養し、その細胞を引っ張ってみると、TRPV4 センサーが活性化して、細胞の中にカルシウムが入りこみ、その伸展を感じていることがわかりました（右上の赤色）。TRPV4 をなくした細胞（TRPV4 欠損）では、その働きはありませんでした。

【図３】 膀胱が膨らむと、ATP が放出される

膀胱が膨らんでTRPV4 センサーが活性化したときには、膀胱上皮細胞（野生型細胞）から、ATP が放出されていることがわかりました（中央写真・白く光っている部分）。このATP が膀胱の感覚神経に刺激をあたえることで、膀胱に尿がたまったことを中枢神経に伝えていました。

この研究の社会的意義

１．排尿障害の薬剤開発へ期待

排尿障害を訴える患者さんは高齢化社会がすすむにつれて急速に増加しています。これまで膀胱に尿が溜まることを知る分子メカニズムについては知られていませんでした。今回の発見は、TRPV4 センサーがその役割を担っていることを示した初めての研究成果です。 今後、このTRPV4 センサーに対する薬剤開発で、頻尿や過活動膀胱の改善が期待できます。

論文情報

THE TRPV4 CATION CHANNEL MEDIATES STRETCH-EVOKED Ca2+ INFLUX AND ATP RELEASE IN PRIMARY UROTHELIAL CELL CULTURES
Tsutomu Mochizuki, Takaaki Sokabe, Isao Araki, Kayoko Fujishita, Koji Shibasaki, Kunitoshi Uchida, Keiji Naruse, Schuichi Koizumi, Masayuki Takeda, Makoto Tominaga
The Journal of Biological Chemistry 284: 21257-21264, 2009

お問い合わせ先

研究について

生理学研究所 細胞生理研究部門
曽我部 隆彰 助教 （そかべ たかあき）
ＴＥＬ：0564-59-5287
ＦＡＸ：0564-59-5285
E-mail：sokabe＠nips.ac.jp

山梨大学医学部泌尿器科学講座（山梨大学大学院医学工学総合研究部泌尿器科学）
武田 正之 教授（たけだ まさゆき）
〒409-3898 山梨県中央市下河東1110
TEL 055-273-9643
FAX 055-273-9659
E-mail：matakeda＠yamanashi.ac.jp

広報について

生理学研究所・広報展開推進室
小泉 周 准教授 （こいずみ あまね）
ＴＥＬ：0564-55-7722
ＦＡＸ：0564-55-7721
E-mail：pub-adm＠nips.ac.jp

山梨大学 広報室
TEL 055-220-8006
E-mail：koho＠yamanashi.ac.jp
担当者 志田・天野

また、市民公開講座当日には、高校生による展示解説も開催いたします。これに先立ち、お手伝いしていただく高校生サポーターが、７月２１日と２３日の日程で、自然科学研究機構 生理学研究所（愛知県岡崎市）と京都大学 霊長類研究所（愛知県犬山市）を見学し、脳とその不思議について勉強します（詳細は【詳細２】を参照）。プレスの皆様にもこの高校生サポーター見学会をご覧いただけるようにいたしますので、取材のご希望があれば、事前に担当の小泉周（生理学研究所、0564-55-7722）まで、ご連絡ください。

ポイント

• 現在のところ、高校生サポーターとして、２０名弱の高校生が参加予定です（岡崎高校、一宮高校、時習館高校）。引き続きＷｅｂにて高校生サポーター募集中です（数に限りがあります）。
• 生理学研究所および霊長類研究所の見学会をまず開催し、脳の不思議と進化について勉強していただきます。その成果をもとに、高校生の皆様に学んだことをまとめてもらい、市民公開講座で展示発表していただきます。（９月１２日＠名古屋市栄「ナディアパーク」）

今後のスケジュール

市民公開講座「ダーウィン・進化・脳」　【詳細１】（展示会も開催）

９月１２日　名古屋市栄　「ナディアパーク」にて開催　【詳細１】

高校生サポーター見学会　【詳細２】

７月２１日　自然科学研究機構 生理学研究所にて　（１０時から１６時）
７月２３日　京都大学 霊長類研究所にて　（１０時から１６時）

【詳細１】 　９月１２日の市民公開講座・展示会について

• 日程：９月１２日（土曜日）
• 時間：展示会は、１３時から１７時までを予定
  （講演は、１４時から１６時３０分を予定）。
• 市民公開講座ホームページ

• 場所：ナディアパーク デザインホール（名古屋市中区栄３－１８－１）
• テーマ：ダーウィン・進化・脳
• 対象：一般市民、中学生や高校生
• 展示会：講演会場の隣に特設展示場を開設。

• 主催：第３２回日本神経科学大会
• 共催：中日新聞社
• 協賛：名古屋大学理学部、京都大学霊長類研究所、自然科学研究機構　生理学研究所
• 後援：愛知県教育委員会

平成２１年度　文部科学省科学研究費（研究成果公開促進費）補助事業

高校生サポーターの仕事内容（予定）：

• サルなど霊長類についての解説（パネル展示）
• さまざまな動物の脳の肉眼解剖学的解説と標本の供覧（「進化と脳」）
• さまざまな動物の頭骨標本の供覧、解説
• 化石人類骨格模型の供覧、解説
• 脳の顕微鏡標本の供覧、解説
• 頭部のMRI画像、CT画像の閲覧システムの供覧、解説
• 認知機能実験デモ体験（実際にチンパンジーの実験で使用しているテスト）

など。

以上、高校生サポーターの皆様には、必要に応じて、独自に、説明用のポスター等を発表形式で作成してもらいます。

さらに、 ・岡崎高校、一宮高校、時習館高校の皆様には、各高校が得意とする得意分野の研究発表・ポスターを掲示していただき、ＳＳＨ高校のアピールをしていただきます。

 【詳細２】　７月２１日および２３日の見学会のスケジュール

７月２１日　生理学研究所　見学

７月２３日　京都大学霊長類研究所　見学

見学会の当日の連絡先

生理学研究所　：　小泉　周（生理学研究所　広報展開推進室）
amane＠nips.ac.jp
TEL 0564-55-7722　　FAX 0564-55-7721

霊長類研究所　：　大石高生（京都大学霊長類研究所　統合脳システム分野）
toishi＠pri.kyoto-u.ac.jp
TEL 0568-63-0573　　FAX 0568-63-0576

脳の中の神経細胞は、そのつなぎ目である「シナプス」を介して、状況に応じて適切な情報をタイミングよく送ったり受けたりすることで、脳として「考える」「感じる」「動かす」などの働きを生み出すことができます。シナプスにはその働きを担う様々なタンパク質（シナプス・タンパク質）が適切なタイミングで適切な場所に動いていき働いているのですが、こうしたシナプスの働きが正常に行われない場合には、精神発達遅滞やてんかん、統合失調症などの神経の病気につながると考えられます。今回、自然科学研究機構・生理学研究所の深田正紀教授（元さきがけ研究者兼任）、深田優子准教授（さきがけ研究者兼任）、則竹淳研究員（日本学術振興会特別研究員）らは、浜窪隆雄教授（東京大学）、松浦善治教授（大阪大学）、米国イーライリリー社のDavid Bredt（デビット・ブレッド）博士と共同で、このシナプスにおいては、同種だが構造が異なる２種類の酵素が別々に働き、シナプス・タンパク質の働きを巧みに制御することで、脳の働きを正常に保つメカニズムがあることを明らかにしました。Journal of Cell Biology（７月１３日号）に掲載されます。

研究グループが注目したのは、脳の神経細胞にある「パルミトイル化酵素」群。研究グループはすでにこの酵素には２３種類のものがあることを明らかにしていましたが、今回、このうちの「パルミトイル化酵素２」と「パ　ルミトイル化酵素３」の働きを、それらの酵素によって制御されるシナプ　ス・タンパク質（ＰＳＤ９５と呼ばれるもの）を特殊な顕微鏡でライブ動画にとらえることで明らかにしました。パルミトイル化酵素３は、細胞の中央にあり、合成されたばかりのシナプス・タンパク質を制御して、次々に神経細胞の突起へと送りだしていました。その一方で、パルミトイル化酵素２は、主に神経細胞の突起にあって、シナプスでの情報の受け渡しの状況を感じて、シナプス・タンパク質のシナプスへの移動やその働きを制御していました（図１）。具体的には、シナプスの働きが弱くなると、それを感知して、シナプス・タンパク質をよりたくさんシナプスに移動させ、シナプスで化学物質を感じ取るセンサーの働きを維持するように働いていました（図２）。

深田教授は「新しい薬を作りだす際の標的の約１/４は「酵素」の働きを狙ったものです。私どもは２３種類の新規の”パルミトイル化酵素”群を独自に見つけており、今回そのうちの２つを比較して研究することでそれぞれの酵素が脳の神経細胞の中で独自に制御され働いていることを明らかにしました。これらパルミトイル化酵素のいくつかは、精神発達遅滞や統合失調症、がんの関連遺伝子としても報告されていることから、それぞれの酵素の機能についての今後の研究の進展と、それぞれの酵素に合わせた創薬の可能性が期待されます。」と話しています。

また、本成果は科学技術振興機構　戦略的創造研究推進事業個人型研究（さきがけ）「代謝と機能制御」研究領域（研究総括：西島 正弘　国立医薬品食品衛生研究所　所長）における研究課題「シナプス機能におけるS-アシル化動態の時空的解析」（研究代表者：深田 正紀）、及び文部科学省科学研究費補助金特定領域研究「分子脳科学」（領域代表：三品昌美 東京大学大学院医学系研究科 教授）の一環として得られました。また、本研究開発の一部は、独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構の平成１８年度健康安心イノベーションプログラム「新機能抗体創製技術開発」プロジェクト（浜窪隆雄教授）による支援を受けて実施されました。

今回の発見

1. 脳の神経細胞にありシナプスの働きを調整する酵素である「パルミトイル化酵素」には２３種類のものがあります。今回、そのうち、パルミトイル化酵素２とパルミトイル化酵素３の違いについて調べました。パルミトイル化酵素２は神経細胞の突起に、パルミトイル化酵素３は神経細胞の中央（“細胞体”）にあり、それぞれ別々に「シナプス・タンパク質（ＰＳＤ９５）」のシナプスへの移動を制御していました（図１）。
2. パルミトイル化酵素２は、シナプスの働きが弱くなったことを感知してシナプスへ移動し、シナプスにたくさんのシナプス・タンパク質を送りこみ、シナプスが化学物質を受け取るセンサー機能を維持するように働いていました（図２）。

言葉解説

「パルミトイル化」とは？

細胞内で作られたタンパク質が、細胞表面の「膜（脂質で出来ている）」に入り込みやすいように脂質（“油”）に溶けやすくする仕組み。タンパク質の「脂質修飾」の一種で、パルミトイル化酵素の酵素活性で行われる。

【図１】  パルミトイル化酵素２と３は、神経細胞の別々の場所にある

パルミトイル化酵素２は、神経細胞の突起にある（写真の緑色）のに対して、パルミトイル化酵素３は、神経細胞の中央（細胞体と呼ばれる部分）に集まっています（写真の赤色）。それぞれが神経細胞の別々の場所で、シナプス・タンパク質のシナプスへの移動を制御していました。

【図２】  パルミトイル化酵素２はシナプスにあってその働きを維持している

パルミトイル化酵素２は、神経の突起にあり、シナプス・タンパク質をシナプスに送り出すのに役立っています。このシナプス・タンパク質は、シナプスの化学物質を受け取るセンサーをシナプスに移動させます。

シナプスの活動が減ると、逆に、パルミトイル化酵素２がシナプスのより近くへと移動して、シナプス・タンパク質をよりたくさんシナプスに動かし、シナプスのセンサーの量を減らさず、シナプス活動が維持できるように促していました。

この研究の社会的意義

1. 脳のシナプスの働きを維持する根源的な分子メカニズムの解明
   脳の中の神経と神経のつながりであるシナプスの働きがバランスを崩すと、さまざまな脳神経機能の障害、精神発達遅滞やてんかん、統合失調症などの神経の病気につながると考えられます。今回発見された「パルミトイル化酵素」群の巧みな働きによって、普段はシナプスの働きが正常に保たれているものと考えられます。
2. パルミトイル化酵素をターゲットにした新しい治療薬開発の可能性
   これまでの研究によって、パルミトイル化酵素の働きが、精神発達遅滞や統合失調症、がんの関連遺伝子としても報告されています。このことから、パルミトイル化酵素の働きに狙いを定めれば、そうした脳神経の働きの異常による疾患に対する創薬への可能性が期待されます。

論文情報

Mobile DHHC palmitoylating enzyme mediates activity-sensitive synaptic targeting of PSD-95
Jun Noritake, Yuko Fukata, Tsuyoshi Iwanaga, Naoki Hosomi, Ryouhei Tsutsumi, Naoto Matsuda, Hideki Tani, Hiroko Iwanari, Yasuhiro Mochizuki, Tatsuhiko Kodama, Yoshiharu Matsuura, David S Bredt, Takao Hamakubo, and Masaki Fukata

Journal of Cell Biology, 7月13日掲載

お問い合わせ先

研究について

生理学研究所　生体膜部門
 深田正紀　教授　（ふかた　まさき）
 ＴＥＬ：0564-59-5873
 ＦＡＸ：0564-59-5870
 E-mail：mfukata＠nips.ac.jp

JSTの事業について

科学技術振興機構　イノベーション推進本部 研究推進部
 原口 亮治（はらぐち りょうじ）
 ＴＥＬ：03-3512-3525
 ＦＡＸ：03-3222-2067
 E-mail：presto＠jst.go.jp

広報について

生理学研究所・広報展開推進室
 小泉周　（こいずみ　あまね）
 ＴＥＬ：0564-55-7722
 ＦＡＸ：0564-55-7721
 E-mail：pub-adm＠ nips.ac.jp

科学技術振興機構　広報ポータル部
 〒102-8666 東京都千代田区四番町５番地３
 ＴＥＬ：03-5214-8404
 ＦＡＸ：03-5214-8432
 E-mail：jstkoho＠jst.go.jp

統合失調症は、人口の１％がかかる「心の病」ですが、これまで脳の中でどのような異常が起こっているのか、その明確な原因は知られていませんでした。昨年、宮川剛客員教授（生理学研究所客員教授、藤田保健衛生大学教授）が、統合失調症モデルマウスの脳の海馬の未成熟さが原因との報告をしましたが（2008年9月10日プレスリリース）、こうした脳の構造的な異常と統合失調症の症状がどう結びつくのか、まだまだ未解明の点がたくさん残されています。今回、自然科学研究機構・生理学研究所の池中一裕教授（副所長）、田中謙二助教、および、宮川剛客員教授らの研究グループは、脳の神経細胞ではないグリア細胞という神経細胞以外の細胞のわずかな異常が、神経の電気信号の伝わり方を遅くさせ、それが統合失調症で見られるような認知障害の原因になっているという新しい知見を発表しました。米国神経科学会誌（ジャーナルオブニューロサイエンス）７月１日号で発表されます。

通常、脳の中でやりとりされる電気信号は、神経細胞の突起を１秒間に５０ｍというスピードで伝わっていきます。これによって、遅延なく情報をやりとりすることができ、「走る」「痛みを感じる」などの運動や知覚に加え、「考える」「記憶する」といった脳の高次な認知機能が保たれています。このスピードは、神経細胞の突起を取り囲むグリア細胞（オリゴデンドロサイトと呼ばれる細胞）を”飛び越えるように”電気信号が伝わっていくことによります。これは、「跳躍伝導」と呼ばれている現象です （図１参照）。このオリゴデンドロサイトの重篤な異常としては、神経細胞の突起を取り囲むことができなくなる「脱髄」という病態が知られています。これは炎症も伴う重篤な症状を起こし、しびれや麻痺がおこってしまうものす。しかし、その一方で、「脱髄」には至らない程度の軽微なオリゴデンドロサイトの異常が、電気信号の伝わり方、「跳躍伝導」に、どのように影響しているのか、また、脳の機能異常にどのように関 係しているのか、知られていませんでした。

今回、研究グループは、オリゴデンドロサイトの遺伝子（ＰＬＰ１）にだけ異常があるマウスを用いて研究を行ったところ、「脱髄」は全く観察されないにもかかわらず電気信号の伝わるスピードが半減しており、電子顕微鏡観察ではじめて分かるオリゴデンドロサイトの軽微な異常を見つけました（図２参照）。これによって、運動や痛みに対する応答は正常であるのに、マウスの認知機能が低下し、統合失調症と同じような行動異常（とくに認知障害）を示すことを明らかにしました（図３参照）。脳の中の、しかも神経細胞以外の軽微な異常が、統合失調症で見られるような行動異常と関係があることを見つけた初めての報告です。

精神科医でもある田中助教は、「統合失調症の患者の遺伝子解析から、グリア細胞（オリゴデンドロサイト）の遺伝子異常が統合失調症と関連があるとの報告はこれまでにもあったが、具体的にどのような脳の機能異常があるかは知られていなかった。神経細胞そのものの異常ではない脳の軽微な異常が、統合失調症患者にみられるような行動異常（認知障害）に関わっているということは驚くべき結果」と話しています。

本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

1. 脳の中のグリア細胞であるオリゴデンドロサイト（細胞）の異常のある遺伝子変異マウスで、オリゴデンドロサイトが神経の突起に巻きついている部分（図１）に、軽微な異常が見つかった（図２）。
2. この軽微な異常のせいで、神経の突起を伝わる電気信号のスピードが半減していた。
3. この変異マウスの行動を調べると、統合失調症で見られる症状と同じような認知障害が見られた（図３）。

【図１】 正常では、オリゴデンドロサイトが神経の突起に巻きついて電気信号を速く進めている

正常では、神経の突起に、特殊なグリア細胞であるオリゴデンドロサイトが巻きついて絶縁部分をつくり、電気信号が跳ねるように速く進んでいく“跳躍伝導”を起こしています。今回の研究では、このオリゴデンドロサイトの巻き付き方、とくにこの巻き付きの“端”に注目しました。

【図２】 オリゴデンドロサイトが神経の突起に巻きついている部分の軽微な異常

正常では、オリゴデンドロサイトが巻き付いた端は、きちんと閉じて、絶縁されています。今回の異常なマウスでは、オリゴデンドロサイトの巻き付きそのものは正常にもかかわらず（欠落してしまっているような「脱髄」という状態ではない）、巻き付いた先がきちんと閉じず、中がはみ出し、絶縁を弱くするという軽微な異常が見つかりました。

【図３】 オリゴデンドロサイトの軽微な異常で、統合失調症と似た認知障害

　統合失調症では、陽性症状（妄想や幻覚）、陰性症状（無関心、意欲の低下、社会性の欠落）、認知障害が認められます。今回のマウスではこのうち特徴的な認知障害の症状を示しました。
具体的には、１）作業に必要な記憶を保持出来ない「作業記憶の障害」、２）大事なものがどこにいるのか、どこにあるのかわからなくなる「空間記憶の障害」、３）感覚情報を取捨選別して大事な感覚を選ぶことができなくなる「感覚の統合障害」です。
とくに感覚の統合障害では、少しでも聞こえたり、端っこに見たりという感覚の全てが、脳の中で重要な情報と同じに扱われるため、何もかもが気になってしまうという「感覚情報の洪水」という状態になってしまいます。統合失調症に特徴的な認知障害の一つです。（※参照「感覚の統合障害」の調べ方）
なお、今回の異常マウスでは、陰性症状（社交性の欠落）は認められませんでした。また、陽性症状（妄想や幻覚）については、マウスで調べられる方法は確立されていません。

※参照「感覚の統合障害の調べ方」 

弱い音とそれより強い音をマウスに連続して聞かせます。正常では、弱い音を聞いたあと、すぐにそれより強い音をきいても、前の弱い音を聞いているので、あとの強い音にはそれほど大きな反応を起こしません。これはプレパルス・インヒビション（ＰＰＩ）と呼ばれる現象です。ところが、今回のマウスのように感覚の統合障害がある場合には、弱い音を聞いて、そのすぐ後にそれより強い音を聞いても、突然強い音を聞いたのと同じように、びっくりしたような驚愕反応を示します。これをＰＰＩの障害と呼び、統合失調症患者でも見られる現象です。

この研究の社会的意義

１）統合失調症の症状発現にグリア細胞の軽微な異常が関わっているという新説

論文情報

Mice with altered myelin proteolipid protein gene expression display cognitive deficits accompanied by abnormal neuron-glia interactions and decreased conduction velocities. Hisataka Tanaka, Jianmei Ma, Kenji F. Tanaka, Keizo Takao, Munekazu Komada, Koichi Tanda, Ayaka Suzuki, Tomoko Ishibashi, Hiroko Baba, Tadashi Isa, Ryuichi Shigemoto, Katsuhiko Ono, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuhiro Ikenaka
米国神経科学会雑誌（ジャーナルオブニューロサイエンス）７月１日号掲載

お問い合わせ先

研究に関すること

田中　謙二（タナカ　ケンジ）助教
自然科学研究機構 生理学研究所　（山手地区）
 〒444-8787　岡崎市明大寺町字東山5-1
 Tel：0564-59-5248　Fax：0564-59-5247
 E-mail：kftanaka＠nips.ac.jp

広報担当

自然科学研究機構 生理学研究所　広報展開推進室
小泉 周（コイズミ アマネ）准教授
 〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
 Tel：0564-55-7722　Fax：0564-55-7721
 E-mail：pub-adm＠nips.ac.jp

※メールを送信する場合は、＠は半角にして下さい。

学習や記憶の形成には脳の中の様々なタンパク分子が連携して働きますが、中でもカルシウム・カルモジュリンキナーゼIIといわれる酵素タンパク質が中心的な役割を果たすと考えられています。しかしながら、このタンパク質は脳内に非常に多く存在し、酵素以外にも様々な機能を持っているため、従来のタンパク質そのものを無くしてしまう遺伝子改変法では、その酵素活性がどの程度学習や記憶に役割を果たしているか明確にすることができませんでした。今回、自然科学研究機構・生理学研究所の山肩葉子助教の研究グループは、このタンパク質の酵素機能だけを抑えたマウスを開発し、細胞から行動に至るすべてのレベルで学習や記憶が著しく障害されていることを明らかにしました。東京大学・岡部繁男教授、真鍋俊也教授、群馬大学・柳川右千夫教授、生理学研究所・井本敬二教授、小幡邦彦名誉教授らとの共同研究です。米国神経科学会雑誌（ジャーナルオブニューロサイエンス、６月１０日号）に掲載されました。

本研究グループは、脳の記憶を司る領域である「海馬」に多く存在する酵素タンパク質「カルシウム・カルモジュリンキナーゼIIアルファ（CaMKIIα）」に注目。今回、このタンパク質の機能のうち「タンパク質リン酸化（タンパク質にリン酸基を付けることによって、その性質を制御する）」という酵素機能のみを消した遺伝子改変マウス「CaMKIIα(K42R)ノックインマウス」の開発に成功しました。そして、この酵素の働きが学習や記憶にどのように影響するのかを神経細胞、スライスした脳標本、マウスの行動レベルで観察しました。正常のマウスでは、海馬において、記憶を形成するような強い刺激が、神経細胞と神経細胞のつなぎ目で信号伝達を行うシナプスに到来すると、受け手側の神経細胞で、この酵素タンパク質がシナプス近くに移動し、その部分の突起が膨らみ、受け取る信号が大きくなる「長期増強」と呼ばれる現象が起こります。これが、記憶の形成へと繋がります。しかし、この遺伝子改変マウスでは、このタンパク分子のシナプスへの移動は起こるものの、神経細胞の突起の膨張も信号の増大も起こりませんでした。さらに、マウスの行動を調べるため、暗い箱に入ると軽い電気ショックを感じるしかけにしておくと、正常のマウスは、一度入った後は二度と暗い箱に入らないのに対し、この遺伝子改変マウスは、二度目でもすぐに暗い箱に入ってしまうというように、「暗い箱の中で嫌なことが起こった」ということを覚えられない、あるいは直ちに忘れてしまうことがわかりました。

これまでの研究で、CaMKIIα酵素タンパク質の存在そのものを無くした遺伝子ノックアウトマウスは開発されていましたが、今回のタンパク質リン酸化の機能のみをなくしたノックインマウスほどには、「長期増強」や学習・記憶が劣ることはありませんでした。従来の方法では、脳に多く存在するタンパク質を無くしてしまうと、二次的に他のタンパク質がその機能を補うように働くためと考えられます。今回は、「タンパク質としては存在するが特定の機能のみをなくしたマウス」を作製することによって、脳の中の、特に海馬での、タンパク質リン酸化の重要性をはじめて示した研究成果と言えます。

山肩助教は「これほど学習・記憶に障害のあるマウスを開発することができたのはCaMKIIα のリン酸化機能のみに焦点を絞ったからでしょう。脳の記憶のメカニズム、記憶障害研究のためのモデル動物としても画期的な開発であり、認知症をはじめとする脳疾患の治療方法、対症療法の開発に役立つ可能性があります。」と話しています。

本研究成果は、科学研究費補助金、ならびに科学技術振興機構（JST）戦略的創造研究推進事業（CREST)の支援を受けて行われました。

このマウスの作製については、JSTより特許出願申請中です。

今回の発見

１）脳の記憶を司る領域である「海馬」に多く存在する酵素タンパク質「カルシウム・カルモジュリンキナーゼIIアルファ（CaMKIIα）」（図１）の酵素活性のみを抑えた遺伝子改変マウス「CaMKIIα(K42R)ノックインマウス」の開発に成功した。

２）この遺伝子改変マウスの脳の「海馬」では、「記憶」に伴う神経細胞の形や信号の変化が見られなかった（図２）。

３）この遺伝子改変マウスの学習記憶テストを行ったところ、すぐ前の出来事でも記憶しておくことができなくなっていた（図３）。

【図１】 脳の記憶を司る酵素「カルシウム・カルモジュリンキナーゼII（CaMKII）」

CaMKIIは、風車のような格好をした酵素で、タンパク質にリン酸基（-P）をくっつける酵素活性があります。タンパク質はリン酸化されることで、形や性質が大きく変化します。

【図２】 CaMKIIα (K42R)マウスでは、海馬の神経細胞が「記憶」を起こすような刺激をうけても、シナプスの変化が起きない

脳の記憶を司る「海馬」の神経細胞では、記憶を起こすような刺激がくると、シナプスの形が変わり、信号をより大きく受け取るように変化しますが、この遺伝子改変マウスでは、そうした変化が見られませんでした。

【図３】 CaMKIIα (K42R)マウスでは、学習記憶障害が著しい

この遺伝子改変マウスは、暗い部屋で電気ショックを受けたこともすぐ忘れてしまいます。「暗い部屋」という場所の認識ができない、あるいは「暗い部屋＝危険」という関連づけができないと考えられます。

【図４】CaMKIIα の酵素活性は、シナプスで記憶の形成にかかわる重要な働きをする

記憶を起こすような強い刺激がシナプスに入ると、CaMKIIαタンパク分子はシナプス部へ移動し、そこでタンパク質をリン酸化することによって、シナプスの形や反応を大きくしますが、CaMKIIαの酵素活性がないK42Rマウスでは、この反応が起こらないために、記憶の形成が起こらないと考えられます。

この研究の社会的意義

１）「記憶」のメカニズム解明へ前進

２）「記憶障害」の治療法開発へ期待

論文情報

Kinase-Dead Knock-In Mouse Reveals an Essential Role of Kinase Activity of Ca²⁺/Calmodulin-Dependent Protein Kinase IIα in Dendritic Spine Enlargement, Long-Term Potentiation, and Learning
Yoko Yamagata, Shizuka Kobayashi, Tatsuya Umeda, Akihiro Inoue, Hiroyuki Sakagami, Masahiro Fukaya, Masahiko Watanabe, Nobuhiko Hatanaka, Masako Totsuka, Takeshi Yagi, Kunihiko Obata, Keiji Imoto, Yuchio Yanagawa, Toshiya Manabe, and Shigeo Okabe
米国神経科学会雑誌 [ジャーナルオブニューロサイエンス (Journal of Neuroscience)、2009年６月１０日号、29巻、7607-7618ページ] に掲載

お問い合わせ先

＜研究に関すること＞
山肩　葉子（ヤマガタ　ヨウコ）助教
自然科学研究機構 生理学研究所　（山手地区）
〒444-8787　岡崎市明大寺町字東山5-1
Tel：0564-59-5887　Fax：0564-59-5891
E-mail：yamagata@nips.ac.jp

＜広報担当＞
自然科学研究機構 生理学研究所　広報展開推進室
小泉 周（コイズミ アマネ）准教授
〒444-8585 岡崎市明大寺町字西郷中３８
Tel：0564-55-7722　Fax：0564-55-7721
E-mail：pub-adm@nips.ac.jp

「合同国際シンポジウム：アニオン輸送生理学と細胞容積調節（PAT-CVR 2009）」
　国際的な研究者をお連れして、岡崎市や近郊の歴史と文化の紹介も。

開催日時：　2009年8月3日－ 6日
開催場所：　愛知県岡崎市明大寺町　
 自然科学研究機構　岡崎コンファレンスセンター

組織委員長： 岡田泰伸 （自然科学研究機構生理学研究所・所長）
実行委員長： 鍋倉淳一 （自然科学研究機構生理学研究所・教授）

趣旨：
　これまで世界主要都市において別々に数回ずつ開催されてきた細胞容積調節国際シンポジウムと陰イオン輸送国際シンポジウムを、第36回国際生理学会大会（IUPS2009）が京都で開催されるのを機に、その直後に岡崎で合同で国際シンポジウムを持つことになりました。この合同開催によって、世界の両領域の国際的研究者が一堂に会することができ、両領域の今後の発展に画期となります。世界各国から85人ほどの研究者が参加。日本人研究者も100名ほど参加を予定しています。また、大会３日目の８月５日午後に、世界各国から集まった研究者に岡崎市内や近郊をご案内し、岡崎の歴史と文化に触れていただく予定です（エクスカーション）。

国際シンポジウム　広報担当　教授：鍋倉淳一。
連絡先：0564-55-7851。

２）せいりけん市民講座
「夏休み実験教室　未来の科学者大集合！脳と科学の不思議を体験してみよう」（８月２２日開催）　（第一報）

「夏休み実験教室！　みらいの科学者大集合！」
脳と科学の不思議を体験してみよう。

内容　夏休み特別企画として、目の錯覚を利用した様々なおもしろい写真をお見せしたり、筋肉の動きを光や音で体験したり、ホタルの光であるホタライトを使って、実際に光らせる実験を行ったりします。
監修　生理学研究所　小泉周准教授ほか

日時　８月２２日　午後１時30から３時まで
対象　小学生以上（小学生は親同伴）
場所　岡崎げんき館３階　講堂
定員　２００名（１００組程度）　要予約、無料。

ポスターなど申し込みの詳細は、７月はじめにあらためてご報告いたします。

　突然に襲われたとき、右に逃げますか？左に逃げますか？実は、脳の中も突然だと、右か左か、どちらに逃げようか迷ってしまいます。魚では、最終的に決断しているのは、実は脳ではなく、脊髄の特殊な神経回路であることを、自然科学研究機構生理学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）の東島眞一准教授のグループの佐藤千恵大学院生（総合研究大学院大学）らが、名古屋大学や東京大学との共同研究で明らかにしました。5月27日の米国神経科学学会誌（ジャーナルオブニューロサイエンス）に掲載され、注目論文として紹介されます。

　研究チームは、緑色蛍光タンパク質（GFP）で脊髄の中で逃避行動に関わる神経細胞を光らせた熱帯魚（ゼブラフィッシュ）を利用して、突然襲われたときのその働きを解析しました。突然襲われたとき、脳はしばしば「左に逃げろ！」「右に逃げろ！」という両方の相反する指令を、ほぼ同時に、脊髄に出していました。脊髄の中の神経回路では、脳からの互いに相容れない指令をうけとりますが、その指令が届くごくわずかな時間差（０．００２秒以下）を感知して、先に届いた命令だけに従いもう一方の指令を無視するように脊髄の特殊な神経細胞が働いていることがわかりました。

　東島眞一准教授は「魚の脳でも人間の脳でも、“突然”の事態が起きたときには、脳の中では判断しきれず、相反する指令をほぼ同時に出してしまうことがありえます。そうしたときに、少なくとも魚の脊髄では、ミリ秒、あるいはそれ以下、というわずかな時間差を感知して、脳の指令を取捨選択する仕組みが備わっていることが分かりました。これまでは、「脳がすべてを判断する」と思われていましたが、脊髄が選択を下していることも多いのかもしれませんね」と話しています。

　本成果は文部科学省科学研究費補助金の支援を受けて行われました。

今回の発見

1.熱帯魚（ゼブラフィッシュ）の脊髄のコロ神経細胞（CoLo、図１）をGFP（緑色蛍光タンパク質）によって光らせ、魚の逃避行動に関与していることを明らかにしました。
2.しばしば、脳からは、「左に逃げるか」「右に逃げるか」両方の相反する指令が出ているのですが、脊髄で最終的にどちらに逃げるかを取捨選択していました。具体的には、０．００２秒以下のごくわずかな指令の時間差を検出し、先に届いた方の指令に従い、相反する指令を無視する仕組みができていました（図２）。 3.脊髄のコロ細胞を破壊した場合には、左にも右にもどちらにも動けなくなりました（図３）。

図１　GFPで可視化された神経細胞

熱帯魚の脊髄にそって、GFP（緑色蛍光タンパク質）で光るコロ細胞。この神経細胞が、魚の逃避行動に関与していると考えられた。なお、脳で逃避行動を命令するマウスナー細胞（脳にある二対の細胞）もGFPで光っている。

図２　相反する脳からの指令を、脊髄で選択

脳は、「左に逃げろ！」「右に逃げろ！」という相反する指令を脊髄に送っていた。コロ細胞は、０．００２秒以下の時間差を感知して、先に届いた指令のみを筋肉に伝え、逆の指令はブロックしていた。

図３　コロ細胞がないと、どちらにも動けなくなる

コロ細胞があれば、どちらか一方に逃げだすことができるが、コロ細胞を機能不全にした場合には、左、右、両方の指令がやってくるため、動くことができなくなった。

この研究の社会的意義

1.魚では、脳が迷い、相反する指令を送ってしまっても、脊髄で選択する仕組みがあることがわかりました。

（イラスト：鯉田孝和／生理学研究所）

魚の脳でも人間の脳でも、”突然”の事態が起きたときには、脳の中では判断しきれず、相反する指令をほぼ同時に出してしまうことがありえます。そうしたときに、少なくとも魚の脊髄では、ミリ秒、あるいはそれ以下、というわずかな時間差を感知して、脳の指令を取捨選択する仕組みが備わっていることが分かりました。

○ 生理学研究所・脳科学研究拠点「多次元共同脳科学推進センター」とは？
（2008年4月プレス発表資料より）
　自然科学研究機構・生理学研究所では、文理横断的な脳科学研究拠点「多次元共同脳科学推進センター」（池中一裕センター長）を2008年４月に設立しました（http://www.nips.ac.jp/tajigen/）。このセンターは、生命科学系だけでなく、心理学や倫理学など社会人文学系の教授など１５名を客員教授にむかえ、さまざまな視点から多角的に脳科学を推進するための研究拠点です。またこのセンターを中心として、若手研究者の育成や、将来の脳科学分野横断的な大学院教育も視野にいれています。

北海道大学電子科学研究所ナノシステム生理学研究分野の永井健治教授らは既存の蛍光タンパク質の中で最も波長の短い蛍光を発する群青色蛍光タンパク質を開発しました。１９９０年代に緑色蛍光タンパク質（GFP）の遺伝子がクローニングされて以来、遺伝子改変により数多くの蛍光色変異体が開発されてきました。とりわけ緑よりも長波長の黄、橙、赤色の蛍光を発する蛍光タンパク質は数多く開発され、生命科学研究の様々な解析に貢献してきました。一方、短波長の青や紫色の蛍光を発する蛍光タンパク質は未だに種類が少なく、多くの研究者から長年その開発が求められていました。

本研究グループは蛍光タンパク質の発色団※1とそれを取り巻くアミノ酸に変異を導入することで、紫と青色の中間色である群青色の蛍光を発するタンパク質Sirius(シリウス)の開発に成功しました。これにより、１５年ぶりに蛍光タンパク質の最短波長発光記録が更新されました。Sirius は従来の蛍光タンパク質とは異なり、如何なるpH 条件下でも安定した蛍光を発する特徴を有し、これまで困難であった酸性環境下にある細胞内小器官内でのタンパク質動態の観察を可能にしました。また、Sirius を用いたDual FRET※2により、同一細胞内での複数の生理現象を可視化することも実現しました。

本研究は、北海道大学大学院理学院生命理学専攻修士課程の友杉亘君、ならびに自然科学研究機構生理学研究所の計画共同研究プログラムに基づく根本知己准教授らとの共同研究で行われました。 本研究成果は、米国科学誌『Nature Methods』の電子版で２００９年４月６日（米国東部時間）に公開されます。

背景

２００８年のノーベル化学賞の受賞対象となった緑色蛍光タンパク質（GFP, Green Fluorescent Protein）は、１９６０年代に下村脩博士によってオワンクラゲから発見されました。さらに３０年が経過して１９９０年代にGFP の遺伝子が単離され、生きた細胞にその遺伝子を導入するだけで蛍光を作り出すことができることが明らかになって以来、生物学研究における重要なツールとして、多くの研究者に利用されてきました。

現在までに、GFP を構成するアミノ酸の一部を他のアミノ酸に置換したGFP の蛍光色変異体が数多く開発され、また、サンゴやイソギンチャクなど、オワンクラゲ以外のたくさんの生物種から新しい蛍光タンパク質が発見されてきました。その結果、今では様々な蛍光色を発する蛍光タンパク質が存在しています。その中でも、とりわけ長波長の蛍光を発する蛍光タンパク質は２００８年のノーベル化学賞を受賞したロジャー・ツェン博士によって数多く開発され、生命科学研究に大きく貢献してきました。一方、短波長の青色の蛍光を発する蛍光タンパク質は未だに種類が少なく、多くの研究者から長年その開発が求められていました。

研究手法と成果

研究グループはシアン色の蛍光を発するGFP の変異体に着目し、発色団※1を形成するアミノ酸の一つである、６６番目のトリプトファンをフェニルアラニンに置換しました。この変異体では全く蛍光が観察されませんでしたが、蛍光の明るさが改善されることが期待される場所にアミノ酸の置換を導入したところ、紫外光を吸収し、群青色の光を発する蛍光タンパク質を得ることができました(図１)。さらに、このタンパク質全体にランダムにアミノ酸変異を導入することによって、蛍光の明るさを元の８０倍まで改善させることに成功しました。この明るさを改善した群青色蛍光タンパク質を、恒星の中で最も明るい青色の星にちなんで“Sirius（シリウス）”と命名しました。

Sirius の吸収極大は３５５nm、蛍光極大は４２４nm であり、青色蛍光タンパク質BFP の３８０nm および４５０nm よりも、さらに短波長側に移行しています。これは、１９９４年にBFP が報告されてから、実に１５年振りに蛍光の最短波長記録を更新したことになります。蛍光色のバリエーションが増えることにより、従来では不可能だった細胞内の複数の部位やタンパク質を同時にかつ鮮明に可視化することができるようになりました（図２）。

このような波長特性に加え、Sirius は、光で励起した際に、非常に褪色しにくい（BFP比で約６０倍安定）という特性を持っています。さらにSirius の驚くべき特徴は、ｐＨ感受性が皆無ということです。一般的に使われている蛍光タンパク質EGFP は、生理的条件であるｐＨ７を下回る環境下では、急激に蛍光の明るさが減衰してしまいます。一方でSiriusは、強酸性下（ｐＨ３以下）においても、蛍光の明るさが全く変わらない蛍光タンパク質であることが分かりました。これらのSirius の特徴を活かしたバイオイメージングの試みとして、Sirius を発現させたバクテリアをアメーバ細胞に餌として与え、酸性条件下で起こる食作用を２光子励起顕微鏡で捉えることを行いました（図３）。その結果、EGFP のようなｐＨに感受性をもつ従来の蛍光タンパク質では可視化が不可能であったバクテリアがアメーバに捉えられる瞬間から、食胞の中で完全に消化される一連の過程を観察することに世界で初めて成功しました。

また、Sirius の蛍光スペクトルは、シアン色の蛍光を発するCFP の吸収スペクトルと大きく重なることから、Sirius からCFP にFRET（蛍光エネルギー共鳴移動）※2が効果的に起こるということが分かりました。このSirius とCFP のFRET ペアと、Sirius と同じ紫外光で励起されて緑色の蛍光を発するuvGFP と赤色の蛍光を発するDsRed のFRET ペアを併用することで、1 つの励起波長で、４色の蛍光を観察する（１波長励起４波長測光）Dual FRETを試みました。その結果、HeLa 細胞※3のプログラム細胞死の過程で起こるカルシウムイオン濃度の動態と、カスパーゼ３の活性化を同時に可視化することに成功しました（図４）。

従来のFRET による生理機能観察では１つの現象しか捉えられなかったのに対し、研究グループが開発したDual FRET 法では2 つの生理現象を同時に捉えることが可能になり、複数の生理現象間の連関を生きた細胞を用いて解析する道を開きました。

今後の期待

現在まで、エンドソームやファゴソーム、リソソーム等のような、酸性に保たれている細胞内小器官の中で起こっている一連の現象を、生きた細胞の中で、リアルタイムに観察することは非常に困難でした。ｐＨに感受性の無いSirius は、このような酸性条件下での定量的な観察に非常に有効なツールであり、今までブラックボックスであったイベントの解明に大きく役立つことが期待されます。

また、細胞内での複数のシグナル伝達が、どのようなタイミングで伝わっているのかということをリアルタイムで調べることも、本研究で確立されたDual FRET 法を用いることによって可能になり、シグナル間クロストークの包括的理解に貢献するでしょう。

この他にも研究グループが現在進めているSirius のX 線結晶構造解析によって、耐褪色性やpH 非感受性、蛍光量子収率の増加に寄与する構造要因が解き明かされ、それらの知見をこれまで開発されている蛍光タンパク質の改変に応用することで、バイオイメージングに最も相応しい安定した光を放ち続ける蛍光タンパク質の各色ラインナップが開発できる可能性があります。

さらに、Sirius は太陽光の紫外線の約９０％を占めると言われるUV-A の波長の光を最も多く吸収し、これを生体組織に無害な可視光の蛍光に変換することから、紫外線による肌へのダメージを防ぐ、全く新しい日焼け止めとして用いることができるかもしれません。この他、群青色に発光する絹糸や園芸植物などの開発など様々な産業応用が期待されます。

本研究成果の社会的意義について追記

（１）これまでのGFPのような蛍光タンパク質とは異なり、目に見えない紫外線（UV-A）を吸収する蛍光タンパク質が出来たので、このシリウスを使用すれば屋外の紫外線の強さを蛍光発色で分かりやすく示す繊維や（遺伝子改変）園芸植物などが開発できるでしょう

（２）今回発明したシリウスは、酸性環境下でも安定なので、胃の中のように酸性環境下にある組織中の分子レベルのイベントを観察できる可能性があります。ピロリ菌が胃がんを発症するメカニズムを生きた試料を用いて解析する道が拓けるかも知れません。

（３）癌細胞など細胞の中が酸性化していても、このシリウスは安定なので、二光子レーザー顕微鏡を使い、生体内の癌細胞のモニタリングにも応用可能でしょう

補足説明

※1　発色団

 分子内に存在し、ある特定の光を吸収して励起されると、蛍光を発することのできる構造単位。一般に有機化合物中で二重結合と単結合の繰り返しからなる、π電子共役系をもつ原子団からなる。オワンクラゲ由来のGFP においては、セリン、チロシン、グリシンの3 つのアミノ酸が、自己触媒的に環化、脱水、酸化を行い、蛍光発色団を形成することが知られている。

※2　蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）

エネルギー供与体（ドナー）となる蛍光タンパク質の励起エネルギーが、エネルギー受容体（アクセプター）となる別の蛍光タンパク質へ移動する現象のことを指す。FRETが生じるためにはドナーとアクセプターが10nm 以内に接近しなければならない。また、ドナーの蛍光スペクトルとアクセプターの吸収スペクトルの重なりが大きいほどFRET効率が大きくなる。FRET をうまく利用することによって、カルシウムイオン等の生体分子の濃度変化や生体内に存在するタンパク質の構造変化・相互作用などを生きた細胞内でリアルタイムに観察することができる。

※3　 HeLa 細胞

子宮頸ガン由来の上皮様細胞株。

図１　GFPの変異体である群青色蛍光タンパク質Sirius

既存の蛍光タンパク質と群青色蛍光タンパク質Siriusの蛍光スペクトル（上図）。さらに、これらの蛍光タンパク質を精製し、励起した（下図）。左から、Sirius、EBFP、ECFP、EGFP、Venus、DsRed。Siriusが最も波長の短い蛍光を発する蛍光タンパク質であることが分かる。

図２　Siriusを含む4つの蛍光タンパク質で4重染色したHeLa細胞

細胞の中の核にSirius、小胞体にmseCFP、ミトコンドリアにVenus、微小管にmCherryを発現させ、それぞれ可視化した。右図はこれらの画像を重ね合わせたものである。4重染色しても、それぞれの細胞小器官およびタンパク質を、明確に可視化することができた。

図３　Siriusを発現させたバクテリアをアメーバに餌として与えたときの一連の挙動の可視化

比較対象としてEGFPを発現させたバクテリアを餌としてアメーバに与えたところ、バクテリアが消化されるのとほぼ同時に、EGFPの蛍光が見られなくなった（上図）。一方、Siriusを発現させたバクテリアは、消化された後も蛍光を発し続けた（下図）。

図４　Dual FRETを用いることによる、自己細胞死する細胞内のカルシウムイオン濃度の動態と、カスパーゼ3の活性化の同時観察

SiriusとCFPの間で起こるFRETの効率の変化により、カスパーゼ3の活性化を可視化した（上段）。細胞が赤色から青色になるほど、カスパーゼ3の活性化が起こっている。さらに、uvGFPとDsRedのFRETペアを用いたカルシウムイオン濃度センサー（SapRC2: Mizuno et al., Biochemistry , 2001）も同時に発現させることにより、カルシウムイオン濃度を同時に可視化した（下段）。細胞が青色から赤色になるほど、カルシウムイオンの濃度が高くなっている。

 

今回の発見

改良に改良を重ねた世界最先端の二光子レーザー顕微鏡（図１）を用いて「脳の中のお医者さん」であるミクログリア細胞の生きたままの働きをライブ撮影することに成功しました。障害をうけたときに、脳がいかに修復していくか、細胞レベルで明らかにしました。ミクログリア細胞は、神経細胞のつなぎ目であるシナプスに、正常でも１時間に５分間は"タッチ"して触診していることがわかりました（図２、図３）。とくに脳が障害をうけた場合には、長くタッチして精密検査を行っていました（図２、図３）。

　図 １　 　脳の中を生きたまま観察できる「二光子レーザー顕微鏡」

　生理研の二光子レーザー顕微鏡は改良に改良を重ね、世界で最も脳の深くを生きたまま観察することができるものとなりました。生きたマウスの脳の表面から１mm深くまで見ることができます。人間の脳にたとえると、脳の表面から３cmくらいまでの範囲を生きたまま観察することができるもので、脳の表面にある神経細胞の構造や働きを細かく観察することができます。

　図 ２　 　ミクログリア細胞は"タッチ"して脳の中を"触診"

ミクログリア細胞（赤矢印）が手を伸ばし、神経のつなぎ目であるシナプス（青矢印）にタッチし"触診"している連続画像。この画像は、マウスの脳の中の損傷を受けた部位で、二光子レーザー顕微鏡で生きたままライブ画像として観察したものです。

　図 ３　 　ミクログリアは"触診"が上手な、脳の中のお医者さん

正常なときでも、６０分にきっちり５分間、ミクログリア細胞はシナプスに手を伸ばし、触診していることがわかりました。脳卒中や脳虚血など障害時には、じっくり時間をかけて精密検査を行っていることがわかりました。

この研究の社会的意義

（1） 脳が傷害をうけたときの修復過程と、その時のミクログリア細胞の働きを、はじめてライブ画像化することができました。

障害をうけた神経細胞が、ミクログリア細胞によってどのように「治療」されるのか、「脳のお医者さん」のはらたきは、これまで謎とされてきました。今回、改良を重ねた二光子レーザー顕微鏡で、脳の中のミクログリア細胞の働きのライブ撮影にはじめて成功しました。

（2）　ミクログリア細胞を刺激することで新たな治療法の可能性がでてきました。

障害をうけた脳の中のミクログリア細胞はダイナミックにその形や働きをかえながら、修復活動を行っていることがわかりました。このミクログリア細胞を、薬物や生物活性因子で刺激することができれば、脳の修復を早めたり、脳の機能回復のリハビリテーションに効果的だったりするかもしれません。

論文情報

Resting Microglia Directly Monitor The Functional State of Synapses in vivo and Determine Hiroaki Wake, Andrew Moorhouse, Shozo Junno, Shin-ichi Kohsaka, Junichi Nabekura Journal of Neuroscience

How does microglia examine damaged synapses?

Microglia, immune cells in the brain, is suggested to be involved in the repair of damaged brain, like a medical doctor. However, it is completely unknown how microglia diagnoses damaged circuits in an in vivo brain. Japanese group led by Professor Junichi Nabekura and Dr Hiroaki Wake of National Institute for Physiological Sciences, NIPS, Japan, successfully took a live image how microglia surveys the synapses in the intact and ischemic brains of mice by using two-photon microscopic technology. They report their finding in Journal of Neuroscience on April 1, 2009. They took an intense tune-up of their two-photon microscopy and achieved to visualize the fine structures of neurons and glias of mice in the range of 0 to 1 mm from the brain surface (world-leading deep imaging technology). Surprisingly even in the normal (intact brain), microglias actively reached out their processes selectively for neuronal synapses at an interval of one hour with a contact duration of 5 minutes. More frequently microglias contacted on more active synapses. Once the brain received the damage such as ischemic infarction, microglial surveillance of synapses was much prolonged in duration, up to 2 hours. Frequently after the prolonged survey by microglia, damaged synapses were eliminated. This is the first report to show how microglia actively surveys the synapses in vivo and determines the fate of synapses, remained or eliminated "Dynamic change of microglial surveillance of neuronal circuits in damaged brain, observed here, could contribute to establish the therapeutic approach targeted to damaged circuits", said Professor Nabekura.

自然科学研究機構・生理学研究所の伊佐正教授と西村幸男研究員（現ワシントン大学）の研究チームは、これまで、脊髄損傷で傷つき指を動かせなくなったサルでもリハビリテーションによって指が動かせるようになることを明らかにしてきました。今回、研究チームは、そのリハビリの回復過程で、障害によって弱くなった指の筋肉の活動が互いに協調して活動するようになり、指の器用さを取り戻すことに貢献していることを明らかにしました。今後、この成果をもとに、効率の良いリハビリの開発が期待されます。英国の脳神経専門誌「ブレイン」の電子版（１月２１日付）に掲載されました。

この筋肉の協調活動は、運動の中枢指令塔である大脳（大脳皮質）の運動野からの信号によるものではなく、筋肉のより近くにある脊髄などの神経の活動によって生みだされていました。こうした筋肉の独自な協調活動は、正常では見られないものです。今回の結果は、機能回復程度の診断や、効率の良いリハビリの開発に貢献できるでしょう。

　西村研究員および伊佐教授は、「今回、機能回復の際に重要な神経の活動様式を明らかにしました。次は、いかにしてこの回復に重要な神経活動を外部から刺激し、効率の良いリハビリに結びつけるかが課題です」と話しています。 本成果は、ＪＳＴ戦略的創造研究推進事業チーム型研究（CREST）の研究領域「脳の機能発達と学習メカニズムの解明」（研究総括：津本忠治）における研究課題「神経回路網における損傷後の機能代償機構」のもと得られたものです。

今回の発見

脊髄損傷（脊髄の部分損傷）で指を動かすことができなくなったサルでも、リハビリテーションを続けることにより指の運動を回復することができます（図１）。今回研究グループは、その回復過程において、指の筋肉が、脳（大脳皮質の運動野）の働きとは関係なく、互いに協調してリズミカルに活動するようになり、機能回復に貢献していることを明らかにしました（図２）。機能回復程度の診断や、効率の良いリハビリの開発に貢献できると考えられます（図３）。

【図１】 脊髄損傷によって指が機能しなくなってしまう

脊髄損傷（脊髄の部分損傷）によって指の筋肉を動かす運動の指令が届かなくなると、指を動かすことができなくなってしまいます。しかし、これまでの伊佐教授および西村研究員の研究により、リハビリテーションを続けることで、神経の回路の働き方が組み換わり、１か月後には元通り指を動かせるまでに回復することが分かっていました（２００７年１１月米国サイエンス誌掲載）。

【図２】 リハビリによって指の筋肉が協調して活動するようになる

リハビリテーションを続けると、脳からの指令とは別に、指の筋肉が協調してリズミカルに活動するようになることがわかりました。この筋肉の活動は１秒間に３０から４６ 回という小刻みなもので、正常ではみられません。大脳皮質とは異なる別の神経がこの活動を作りだす元になっていると考えられました。また、この筋肉の活動が、指の機能回復に貢献していると考えられました。

この研究の社会的意義

（1） 脊髄損傷患者に対するリハビリテーションの意義

事故などで脊髄損傷となった患者は、日本でも１０万人以上いるといわれています。
現在、脊髄損傷の根本的な治療法はなく、iPS細胞などの再生医療によって幹細胞を移植し治す方法に期待があつまっています。しかし、克服しなければならない技術的な問題も多く、その患者への応用にはまだまだ多くの年月がかかると言われています。
伊佐教授グループによる本研究は、リハビリテーションによって、残存した脳神経の機能を最大限活用し機能回復を促進させるものです。現在脊髄損傷で苦しんでいる患者でも、失われた機能を相当回復させることができることを示しており、より効果的なリハビリテーションに応用できる成果です。

（2）　より効果的なリハビリテーション方法の開発へ

今回、研究グループは、筋肉が互いに協調して活動するようになり、機能回復が進むことを明らかにしました。
将来的には、外部からこの活動を刺激することで、脊髄損傷からの機能回復が促進できるものと期待できます。

【図３】 より効果的なリハビリテーション方法の開発へ

論文情報

A subcortical oscillatory network contributes to recovery of hand dexterity after spinal cord injury
Yukio Nishimura, Yosuke Morichika & Tadashi Isa
Brain, 2009年１月２１日電子版掲載