重本研究室 - 研究内容 - 田渕克彦 - Neurexin/Neuroligin と精神疾患との関係の解明/γ-セクレターゼの機能異常と神経変性疾患との関係の解明

研究概要

　我々は、シナプス機能を司る分子と精神・神経疾患との関係について、主に以下の二つのテーマに分けて研究を行っている。

研究テーマＩ：Neurexin/Neuroligin と精神疾患との関係の解明

Neurexin およびNeuroligin は異なるグループに属する細胞接着因子のファミリーで、Neurexin はシナプス前終末、Neuroligin はシナプス後終末にそれぞれ局在し、カルシウム依存的に両者が結合することにより、シナプス認識の特異性および機能獲得に寄与していると考えられている。近年、NeurexinおよびNeuroligin 、さらにはこれらと細胞内で相互作用する分子の遺伝子異常が自閉症をはじめとする精神疾患の患者から見つかったことから、Neurexin/Neuroligin によって維持されるシナプス機能の破綻が、これらの疾患の病態と関係しているのではないかと考えられる。 我々は、Neurexin、Neuroligin の各種アイソフォームを網羅する遺伝子改変マウスを作成し、これらのシナプス機能を生化学的、電気生理学的、形態学的手法を用いて解析すると共に精神疾患関連行動の解析し、これらの因果関係を調べている。さらに、これらを精神疾患モデルマウスとして評価・確立することを目指して研究を行っている。

研究テーマＩＩ：γ-セクレターゼの機能異常と神経変性疾患との関係の解明

Nicastrinはγ-セクレターゼ複合体を構成する一回膜貫通タンパク質である。これまで我々は、Nicastrin がγ-セクレターゼの基質の認識および酵素活性に必須であり、この欠損細胞ではγ-セクレターゼの機能が完全に失活することを見出してきた。また、Nicastrin が大脳皮質および海馬の興奮性シナプスで欠損したマウスでは神経変性が起こることも見出した。現在、Nicastrin欠損マウスのシナプス機能を解析すると同時に、γ-セクレターゼの異常が神経変性を起こすメカニズムについて研究を行っている。

学術雑誌掲載論文

• Blundell J, Blaiss CA, Etherton MR, Espinosa F, Tabuchi K, Walz C, Bolliger MF, S?dhof TC, Craig M. Powell CM. Neuroligin 1 deletion results in impaired spatial memory and increased repetitive behavior. J Neurosci. in press.
• Tabuchi K, Chen G, S?dhof TC, Shen J. Conditional forebrain inactivation of nicastrin causes progressive memory impairment and age-related neurodegeneration. J Neurosci. 29(22):7290-301. 2009.
• Blundell J, Tabuchi K, Bolliger MF, Blaiss CA, Brose N, Liu X, S?dhof TC, Powell CM. Increased anxiety-like behavior in mice lacking the inhibitory synapse cell adhesion molecule neuroligin 2. Genes Brain Behav. 8(1):114-26. 2009.
• Tabuchi K, Blundell J, Etherton M, Hammer RE, Liu X, Powell CM, S?dhof TC. A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice. Science. 318(5847):71-6. 2007. *Research Article
• Yanagawa T, Yoshida H, Yamagata K, Onizawa K, Tabuchi K, Koyama Y, Iwasa S, Shimoyamada H, Harada H, Omura K. Loss of cytokeratin 13 expression in squamous cell carcinoma of the tongue is a possible sign for local recurrence. J Exp Clin Cancer Res. 26(2):515-20. 2007.
• Dudanova I, Tabuchi K, Rohlmann A, Sudhof TC, Missler M. Deletion of alpha-neurexins does not cause a major impairment of axonal pathfinding or synapse formation. J Comp Neurol. 502(2):261-74. 2007.
• Ho A, Morishita W, Atasoy D, Liu X, Tabuchi K, Hammer RE, Malenka RC, S?dhof TC. Genetic Analysis of Mint/X11 Proteins: Essential Presynaptic Functions of a Neuronal Adaptor Protein Family. J Neurosci. 26(50):13089-13101. 2006.
• Shah S, Lee SF*, Tabuchi K*, Hao YH*, Yu C, LaPlant Q, Ball H, Dann CE 3rd, Sudhof T, Yu G. Nicastrin functions as a gamma-secretase-substrate receptor. Cell. 122(3):435-47. 2005. * These authors contributed equally to this work.
• Yuasa Y, Okabe M, Yoshikawa S, Tabuchi K, Xiong WC, Hiromi Y, Okano H. Drosophila homeodomain protein REPO controls glial differentiation by cooperating with ETS and BTB transcription factors. Development. 130(11):2419-28. 2003.
• Tabuchi K, Biederer T, Butz S, Sudhof TC. CASK participates in alternative tripartite complexes in which Mint 1 competes for binding with caskin 1, a novel CASK-binding protein. J Neurosci. 22(11):4264-73. 2002.
• Tabuchi K, Sudhof TC. Structure and evolution of neurexin genes: insight into the mechanism of alternative splicing. Genomics. 79(6):849-59. 2002.
• Honarpour N, Tabuchi K, Stark JM, Hammer RE, Sudhof TC, Parada LF, Wang X, Richardson JA, Herz J. Embryonic neuronal death due to neurotrophin and neurotransmitter deprivation occurs independent of Apaf-1.Neuroscience. 106(2):263-74. 2001.
• Yanagawa T, Harada H, Iwasa S, Tabuchi K, Omura K, Suzuki H, Yusa H, Yamagata K, Onizawa K, Ishii T, Yoshida H. c-Abl expression in oral squamous cell carcinomas. Oral Oncol. 36(1):89-94. 2000.
• Yanagawa T, Iwasa S, Ishii T, Tabuchi K, Yusa H, Onizawa K, Omura K, Harada H, Suzuki H, Yoshida H. Peroxiredoxin I expression in oral cancer: a potential new tumor marker. Cancer Lett. 156(1):27-35. 2000.
• Tabuchi K, Sawamoto K, Suzuki E, Ozaki K, Sone M, Hama C, Tanifuji-Morimoto T, Yuasa Y, Yoshihara Y, Nose A, Okano H. GAL4/UAS-WGA system as a powerful tool for tracing Drosophila transsynaptic neural pathways. J Neurosci Res. 59(1):94-9. 2000.
• Yanagawa T, Ishikawa T, Ishii T, Tabuchi K, Iwasa S, Bannai S, Omura K, Suzuki H, Yoshida H. Peroxiredoxin I expression in human thyroid tumors. Cancer Lett. 145(1-2):127-32. 1999.
• Tsuji MH, Yanagawa T, Iwasa S, Tabuchi K, Onizawa K, Bannai S, Toyooka H, Yoshida H. Heme oxygenase-1 expression in oral squamous cell carcinoma as involved in lymph node metastasis. Cancer Lett. 138(1-2):53-9. 1999.
• Yoshihara Y, Mizuno T, Nakahira M, Kawasaki M, Watanabe Y, Kagamiyama H,Jishage K, Ueda O, Suzuki H, Tabuchi K, Sawamoto K, Okano H, Noda T, Mori K. A genetic approach to visualization of multisynaptic neural pathways using plant lectin transgene. Neuron. 22(1):33-41. 1999.
• Tabuchi K, Yoshikawa S, Yuasa Y, Sawamoto K, Okano H. A novel Drosophila paired-like homeobox gene related to Caenorhabditis elegans unc-4 is expressed in subsets of postmitotic neurons and epidermal cells. Neurosci Lett. 257(1):49-52. 1998.
• Hamada S, Senzaki K, Hamaguchi-Hamada K, Tabuchi K, Yamamoto H, Yamamoto T, Yoshikawa S, Okano H, Okado N. Localization of 5-HT2A receptor in rat cerebral cortex and olfactory system revealed by immunohistochemistry using two antibodies raised in rabbit and chicken. Brain Res Mol Brain Res. 54(2):199-211. 1998.

総説・著書

英文著書

• Okano H, Kaneko Y, Nakamura Y, Akamatsu W, Yuasa Y, Imai T, Tabuchi K, Taguchi A, Okabe M, Sakakibara S, Goto T, Uchiyama Y, Sawamoto K. The regulatory mechanisms of neural development: roles of cell-autonomous and non cell-autonomous cues on cell-fate decisions. Neural Development Springer-Verlag Tokyo, Ed. Uemura, K., Kawamura, K. and Yazaki, T., pp 9-23. 1998.

和文総説

• 田渕克彦
  シナプス，Nuroliginと自閉症
  Cognition and Dementia.. Vol.8 No.3: 2009.
• 田渕克彦
  自閉症とニューロリギン
  Clinical Neuroscience. Vol.27 No.10:1092-93. 2009.
• 田渕克彦
  素顔のニューロサイエンティストThomas C. Sudhof
  Clinical Neuroscience. Vol.27 No.8: 944. 2009.
• 田渕克彦
  シナプス機能と自閉症：ニューロリギン遺伝子改変マウスを用いた自閉症病理の探求
  実験医学Vol.26 No.4 543-546. 2008.

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