イベルメクチン（ivermectin, IVM）は大村博士とCampbell博士により開発された、世界で多く使用されている抗寄生虫剤です。彼らは寄生虫感染症の治療法確立に貢献し、2015年ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。IVMは、無脊椎動物の神経や筋細胞に存在するグルタミン酸作動性Cl⁻（GluCl）チャネルの膜貫通領域に結合し、チャネルを活性化します（図：左側）。その結果起こる細胞の過分極により寄生虫が死に至ります。IVMはGlycine受容体等のCysループ受容体およびATP受容体チャネルP2Xの膜貫通領域にも結合して活性化することが報告されています。

　陳以珊特任助教らは、ツメガエル卵母細胞にG蛋白質結合型内向き整流性K⁺（GIRK）チャネルを発現させて解析を行いました。結果、IVMの投与が、GIRKチャネル（特にGIRK2）を直接活性化することが明らかとなりました。さらに、IVMによるGIRKチャネル電流増加作用がGタンパク質に依存しないこと、またPIP₂ に依存することを示しました。ラット海馬培養神経細胞を用いた電気生理実験においても、IVMの投与によるGIRKチャネル電流増加が観察されました。変異体を用いた解析によりIVM作用部位の同定を試みた結果、GIRK2チャネルの第1膜貫通領域 (TM1) とN末端細胞内領域をつなぐSlide helix 上に位置するIle82が、IVMによる活性化に重要であることがわかりました（図：右側）。

これらの結果から、IVMによるGIRKチャネル活性化の鍵を握る部域は、細胞外に近い膜貫通領域ではなく、膜貫通領域と細胞内領域の界面であることが明らかとなりました。この活性化機構は、既に報告されているCysループ受容体やP2X受容体とは異なるため、IVMのイオンチャネルに対する作用機構の多様性が示唆されます。

図：GluClチャネルにおけるIVM結合部位（左側）およびIVMによる活性化に重要であるGIRKチャネルのアミノ酸残基（右側）

共同研究者情報

生理学研究所　生体膜研究部門：深田優子

京都大学・WPI-iCeMS：上杉志成