（所属領域） 第５領域領域代表・計画班員
	（氏名） 貫名　信行
	（所属・職名） 独立行政法人理化学研究所・ 脳科学総合研究ｾﾝﾀｰ・病因遺伝子研究ｸﾞﾙｰﾌﾟ・ ｸﾞﾙｰﾌﾟﾃﾞｨﾚｸﾀｰ
	（電話） 048-467-9702	（FAX） 048-462-4796
	（E-mail） nukina@brain.riken.jp	（URL） http://www.brain.riken.go.jp /japanese/b_rear/b2_lob/b2_top.html
（メッセージ） 神経変性疾患の発症機序は未だ十分解明されているとはいえない。遺伝学的手法を用いて遺伝性神経変性疾患の多くが同定され、その多くの疾患で原因遺伝子産物が神経細胞に蓄積していることがわかってきた。ハンチントン病や遺伝性脊髄小脳変性症では伸長したポリグルタミン鎖が核内に沈着している。我々はこのような突然変異がそのホストタンパクの不安定化を引き起こし、沈着し、神経細胞変性を引き起こす過程を細胞生物学的、構造生物学的解析することにより、これらの疾患の発症を予防する因子・化合物を探索している。シャペロンやユビキチン・プロテアソーム系は異常タンパクのフォールディング、分解に関わる重要な因子であり、これらを制御することによる発症予防の可能性がある。このようなタンパクのフォールディング異常による疾患の解明、病態予防が当研究チームの目標である。 ・・・というのがうちの研究室からのメッセージですが、領域代表としては統合脳、病態脳を通じて及ばずながらお役に立ちたいと思っております。 主要論文・・・ 1. Wong, H.K., Sakurai, T., Oyama, F., Kaneko, K., Wada, K., Miyazaki, H., Kurosawa, M., De Strooper, B., Saftig, P. & Nukina, N. beta Subunits of voltage-gated sodium channels are novel substrates of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme (BACE1) and gamma-secretase. J. Biol. Chem. 280, 23009-23017 (2005). 2. Tanaka, M., Machida, Y., Niu, S., Ikeda, T., Jana, N.R., Doi, H., Kurosawa, M., Nekooki, M. & Nukina, N. Trehalose alleviates polyglutamine-mediated pathology in a mouse model of Huntington disease. Nat. Med. 10, 148-154 (2004). 3. Iwata, A., Maruyama, M., Akagi, T., Hashikawa, T., Kanazawa, I., Tsuji, S. & Nukina, N. Alpha-synuclein degradation by serine protease neurosin: implication for pathogenesis of synucleinopathies. Hum. Mol. Genet. 12, 2625-2635 (2003). 4. Mitsui, K., Nakayama, H., Akagi, T., Nekooki, M., Ohtawa, K., Takio, K., Hashikawa, T. & Nukina, N. Purification of polyglutamine aggregates and identification of elongation factor-1alpha and heat shock protein 84 as aggregate-interacting proteins. J. Neurosci. 22, 9267-9277 (2002). 5. Jana, N.R., Zemskov, E.A., Wang, G. & Nukina, N. Altered proteasomal function due to the expression of polyglutamine-expanded truncated N-terminal huntingtin induces apoptosis by caspase activation through mitochondrial cytochrome c release. Hum. Mol. Genet. 10, 1049-1059 (2001).
（研究室で有する実験技術・リソースとその公開の可能性） 実験技術：卵巣移植、ラフト調整法リソース：polyglutamine発現細胞(要MTA)HD190QGマウス(transgenic mouse of huntingtin exon1+EGFP)（要相談）