（所属領域）　　第五一領域・公募計画班員
	（氏名）　　　永井伊佐　義隆正
	（所属・職名）　自然科学研究機構・生理学研究所大阪大学・大学院医学系研究科 　　　　認知行動発達機構研究部門臨床遺伝学・助手教授
	（電話）0564-867955-3387761	（FAX）0564-687955-33897766
	(E-mail) nagaitisa@clgene.med.osaka-unips.ac.jp	（URL） httphttp://www.clgene.med.osaka-u.ac.jp/://www.nips.ac.jp/hbfp/
（メッセージ） 医学部1990年大阪大学医学部卒業後、臨床神経内科医として多くの難治性神経変性疾患の患者さんの診療にあたった経験から、1997年Duke University Medical Centerにて神経変性疾患の治療法開発を目指して研究の道に進んだ。神経変性疾患に共通の発症メカニズムとして、異常蛋白質の構造異常、凝集・蓄積に着目し、ポリグルタミン病をモデルとして治療法開発を行なっている。これまでに異常伸長ポリグルタミン鎖結合ペプチドQBP1を同定し、QBP1がポリグルタミン凝集を阻害し細胞毒性を抑制することを明らかにした。2001年より現職にて、QBP1がショウジョウバエモデルの神経変性を抑制することを示し、さらにその作用点としてポリグルタミン蛋白質のβシートへの毒性コンフォメーション変移を阻害すること明らかにした。2003年日本神経化学会最優秀奨励賞受賞。 「統合脳」では１）QBP1発現AAV5ベクターを用いてポリグルタミン病モデルマウスの遺伝子治療法を確立することと、２）QBP1と同様にポリグルタミン凝集阻害活性を持つ低分子化合物を大規模ライブラリーからのハイスループットスクリーニングにより同定し、ポリグルタミン病治療薬の創薬を目指す。 「関連文献」 1. Nagai Y, Tucker T, Ren H, et al (2000) Inhibition of polyglutamine protein aggregation and cell death by novel peptides identified by phage display screening. J Biol Chem 275: 10437-10442. 2. Nagai Y, Fujikake N, Ohno K, et al (2003) Prevention of polyglutamine oligomerization and neurodegeneration by the peptide inhibitor QBP1 in Drosophila. Hum Mol Genet 12: 1253-1260. 3. Popiel HA, Nagai Y (equally contributed), Onodera O, et al (2004) Disruption of the toxic conformation of the expanded polyglutamine stretch leads to suppression of aggregate formation and cytotoxicity. Biochem Biophys Res Commun 317: 1200-1206. 4. Fujikake N, Nagai Y, Popiel HA, et al (2005) Alternative splicing regulates the transcriptional activity of Drosophila heat shock transcription factor in response to heat/cold stress. FEBS Lett 579: 3842-3848. 5. 永井義隆 (2003) ポリグルタミン鎖結合ペプチドQBP1によるポリグルタミン病に対する分子治療法の確立 神経化学 42: 443-456. (2003)永井義隆タンパク質凝集阻害によるポリグルタミン病の治療法開発実験医学（印刷中）の学生時代に出入りしていた研究室でやっていたことの先をもう少し知りたくなり、そのまま基礎研究の大学院に入学して２０年が経過しました。遠大な目標があって脳研究を始めたわけではなく、その都度面白いと思うことを色々やってきたのですが、不思議なことに色々やってきた挙句、最近は２０歳台後半の頃に「こういう研究ができたらよいな」と思っていたことに舞い戻って来たような感じです。勿論その頃イメージしていたことと比べると、方法論やアプローチの仕方はだいぶ違っていますが・・・ 今は手指の器用な運動や眼球のサッケード運動を制御する神経回路について、その構造と機能を健常動物で解析するとともに損傷後の機能代償機構を調べることが主な研究のテーマです。方法はin vitroのスライス標本におけるパッチクランプ法を用いた実験から麻酔動物での電気生理、また覚醒マウスのサッケード運動から覚醒サルの行動実験と電気生理実験、さらにはサルを用いたPETによる脳機能イメージングなどを組み合わせています。また共同研究では機能代償過程での遺伝子発現なども調べています。 「統合脳」では色々な研究者と出会い、共同研究の輪が広がることを期待しています。 以下、ご参考までに最近の論文から・・・・ (1) Isa T (2002) Intrinsic processing in the mammalian superior colliculus. Current Opinion in Neurobiology, 12:668-677. (2) Sasaki S, Isa T, Pettersson L-G, Alstermark B, Naito K, Yoshimura K, Seki K, Ohki Y (2004) Dexterous finger movements in primate without monosynaptic corticomotoneuronal excitation. Journal of Neurophysiology, 92:3142-3147. (3) Sakatani T, Isa T (2004) PC-based high-speed video-oculography for measuring rapid eye movements in mice. Neuroscience Research, 49:123-131. (4) Watanabe M, Kobayashi Y, Inoue Y, Isa T (2005) Effects of local nicotinic activation of the superior colliculus on saccades in monkeys. Journal of Neurophysiology, 93: 519-534.
（研究室で有する実験技術・リソースとその公開の可能性） ポリグルタミン蛋白質のin vitroでの凝集体形成（in vitro）の濁度法ハイスループットアッセイ、 CDによるポリグルタミン蛋白質のCDでのβシートへのコンフォメーション変移計測、 ポリグルタミン蛋白質安定発現PC12細胞株モデル、 ポリグルタミン蛋白質発現トランスジェニックショウジョウバエモデル、 ポリグルタミン蛋白質発現トランスジェニックマウスモデル ポリグルタミンβシートへのコンフォメーション変移慢性・覚醒サルでの眼球運動系の実験・神経活動記録、 大脳皮質運動野の微小電流刺激法・薬物局所注入、 麻酔下マウスでの脊髄上行・下行路の神経伝導計測 麻酔動物での電気生理実験、スライスパッチクランプ法、細胞内染色法、 マウスの眼球運動の高速度計 測 ＊神経難病の治療法開発研究を一緒に志す学生を募集しています。（マウスの眼球運動系については担当者が１年間の留学で不在になりますが、他の技術について習得したい方を受け入れることは可能です。）