3 国際共同研究による顕著な業績
3.1 生理学研究所に長期滞在した外国人研究者との共同研究
(分子神経生理研究部門)
研究テーマ：再髄鞘化を目指した治療法の開発
共同研究者：Espinosa-Jeffrey博士 (UCLA, USA)
生理研で開発・保有している慢性脱髄モデルマウスで、液性因子のカクテルを脳内に注入することにより、再髄鞘化を促進した。
Espinosa-Jeffrey A, Hitoshi S, Zhao P, Awosika O, Agbo C, Olaniyan E, Garcia J, Valera R, Thomassian A, Chang-Wei R, Yamaguchi M, de Vellis J, Ikenaka K (2010) Functional central nervous system myelin repair in an adult mouse model of demyelination caused by proteolipid protein overexpression. J Neurosci Res 88:1682-1694.
研究テーマ：嗅球神経細胞の系譜解析
共同研究者：Kim WR氏 (Korea University, Korea)
生理研で開発・保有しているolig2-CreERノックインマウスを用い、時期特異的遺伝子組換えによる恒久細胞ラベル方法を駆使し、嗅球神経細胞の系譜を解析した。その内容を以下の論文に発表した。
Sun W, Kim WR, Chun S.K, Kim TW, Kim H, Ono K, Takebayashi H, Ikenaka K, Oppenheim R. Evidence for the spontaneous production but massive programmed cell death of new neurons in the subcallaosal zone of the postnatal mouse brain. Eur J Neurosci (in press).
研究テーマ：再髄鞘化に関わる遺伝子の探索
共同研究者：Ma J博士 (Dalian Medical University, China)
慢性脱髄巣では髄鞘の再生が阻害されている。本研究では、生理研で開発、保有した慢性脱随モデルマウスを用いたcDNAマイクロアレイ解析から、髄鞘が再生している間だけにミクログリアで発現が誘導される因子：シスタチンＦを同定した。
Ma J, Tanaka KF, Shimizu T, Bernard CCA, Kakita A, Takahashi H, Pfeiffer SE, Ikenaka K. Microglial cystatin F expression is a sensitive indicator for ongoing demyelination with concurrent remyelination. J Neurosci Res (in press).
(機能協関研究部門)
研究テーマ：バイオ分子センサーチャネルの分子メカニズムの解明
共同研究者：Ravshan Sabirov教授 (Republic of Uzbekistan Academy of Sciences, Uzbekistan)、Frederick Andrew James博士(Bristol University, UK)
本研究は、自然科学研究機構とウズベキスタン国立大学との間で締結された学術交流協定のもとで2007年に外国人研究職員(客員分)として来訪されたSabirov博士と2007年に外国人研究職員(客員分)として招へいしたJames博士と私達との共同研究による成果である。PKA賊活性アニオンチャネルCFTRは、上皮のみならず心臓にも発現しており、虚血情報を検知するバイオ分子センサーであることをこれまで明らかにしてきた。今回、このCFTRが、モルモット心室筋細胞膜上でクラスター状に発現することを明らかにした。
James AF, Sabirov RZ, Okada Y (2010) Clustering of protein kinase A-dependent CFTR chloride channels in the sarcolemma of guinea-pig ventricular myocytes. Biochem Biophys Res Commun 391:841-845.
(脳形態解析研究部門)
研究テーマ：GABAA受容体の海馬錐体細胞における局在
共同研究者：Peter Somogyi博士 (Oxford University, UK)
凍結割断レプリカ標識法によって、海馬錐体細胞におけるGABAA受容体サブユニットalpha1, alpha2, beta3の分布を定量的に明らかにした。すべてのGABA作動性シナプスにこれら3種のサブユニットが共存しており、シナプス外の受容体密度はシナプスの約100分の一であった。10年前からPeter Somogyi博士が4--5回来日し、2009年には3ヶ月生理研に滞在し、GABAA受容体についての共同研究を論文としてまとめ、以下に報告を行った。
Kasugai Y, Swinny JD, Roberts JDB, Dalezios Y, Fukazawa Y, Sieghart W, Shigemoto R, Somogyi P (2010) Quantitative localisation of synaptic and extrasynaptic GABAA receptor subunits on hippocampal pyramidal cells by freeze-fracture replica immunolabelling, Eur J Neurosci 32:1868-1888.
(心理生理学研究部門)
研究テーマ：機能的MRIによる神経活動マップをもちいた領域間結合度の評価
共同研究者：Jorge Bosch-Bayard博士 (Cuban Neuroscience Center, Cuba)
機能的MRIによる神経活動マップをもちいた領域間結合度の評価手法を、時系列データ解析法をもちいて確立し、以下の論文にまとめた。
Bosch-Bayard J, Riera-Diaz J, Biscay-Lirio R, Wong KF, Galka A, Yamashita O, Sadato N, Kawashima R, Aubert-Vazquez E, Rodriguez-Rojas R, Valdes-Sosa P, Miwakeichi F, Ozaki T (2010) Spatio-temporal correlations from fmri time series based on the NN-ARx model. J Integr Neurosci 9:381-406.
(認知行動発達機構研究部門)
研究テーマ：サッケード抑制の基盤となる神経回路の解明
共同研究者： William Hall教授 (Duke University, USA)
上丘の運動出力層である中間層のGABA作動性抑制ニューロンの中は上丘の視覚層である浅層に投射するものがある。既に2007年にPNAS誌に発表した論文で、この経路が眼球のサッケード運動中に視覚信号が遮断される「サッケード抑制」の基盤であることを提案したが、今回、上丘中間層の出力ニューロンの軸索束を電気刺激すると中間層のGABA作動性ニューロンがその軸索側枝によって興奮し、さらに浅層にあって視床に投射するニューロンにおいて2シナプス性の抑制性シナプス電流が誘発されることを明らかにし、回路の全貌を解き明かすことができた。
Phongphanphanee P, Mizuno F, Lee PH, Yanagawa Y, Isa T, Hall WC. A circuit model for saccadic suppression in the superior colliculus. J Neurosci (in press).
研究テーマ：上丘中間層の抑制性ニューロンの分類
共同研究者：Thongchai Sooksawate博士 (Chulalongkorn University, Thailand)、Mary Behan教授 (Wisconsin University, USA)
GABA作動性ニューロンがGFP蛍光を発するGAD67-GFPノックインマウスを用いて、上丘のスライス標本を用いて中間層の様々なGABA作動性ニューロンからwhole cell記録を行い、細胞内染色と電流通電に対する応答でGABA作動性ニューロンの特性を調べた。するとGABA作動性ニューロンには、(1) 層内結合型(局所型、水平型)、(2) 層間結合型、(3) 出力細胞(上丘間交連細胞、外部出力細胞)に分類できた。いずれも特徴的な機能を有していると考えられる。
Sooksawate T, Isa K, Behan M, Yanagawa Y, Isa T. Electrophysiological and morphological properties of GABAergic neurons in the intermediate gray layer of mouse superior colliculus. Eur J Neurosci (in press).
研究テーマ：到達運動で用いる手の選択課程の反射的制御機構に関する行動研究
共同研究者：Sergei Perfiliev博士 (University of Gothenburg, Sweden)
Perfiliev S, Isa T, Johnels B, Steg G, Wessberg J (2010) Reflexive limb selection and control of reach direction to moving targets in cats, monkeys and humans. J Neurophysiol 104: 2423-2432.
ネコ、サル、ヒトいずれにおいても眼前の正中線から外に向かう物体を把持するためにどちらの手を使うかの選択は極めて反射的なメカニズムによって制御されていることを明らかにした。
3.2 その他の国際共同研究による主な論文 (in pressを含む)
(神経機能素子研究部門)
Nakajo K, Ulbrich M, Kubo Y, sacoff E (2010) Stoichiometry of the KCNQ1-KCNE1 ion channel complex. Proc Natl Acad Sci USA 107: 18862-18867.
共同研究者：Ehud Isacoff 教授 (University of California Berkeley, USA)
KCNQ1チャネルの活性化は、副サブユニット KCNE1の結合により、顕著な機能修飾を受ける。そのヘテロ会合の量体数比は、これまで決着していなかった。本共同研究では、サブユニットに蛍光タンパク質を付加して発現させ、単一分子イメージング化で、蛍光の消退ステップを数えることにより、量体数比を決定した。その結果、これまで言われてきた 4:2 に加えて4:4が確かに存在すること、さらに、量体数比は、発現密度の比に依存して変化することが、明らかになった。
(分子神経生理研究部門)
Tanaka KF, Ahmari SE, Leonardo ED, Richardson-Jones JW, Budreck EC, Scheiffele P, Sugio S, Inamura N, Ikenaka K, Hen R (2010) FAST (Flexible Accelerated STOP TetO-knockin): a versatile and efficient new gene modulating system. Biol Psychiatry 67:770-773.
ある遺伝子の機能を知る、ある遺伝子疾患モデル動物を作成するために、遺伝子改変マウスは強力なツールとなり得る。マウスにおいてノックアウトや過剰発現といった遺伝子操作方法が確立しているとはいえ、それを実際に行うのは容易ではない。本論文では、マウス作成にかかわる1回の労力から、2つの異なるマウスラインを樹立し、それらを用いて5つの異なる遺伝子操作を可能にする新しい方法を提案した。
(生体膜研究部門)
Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, Shigemoto R, Nicoll RA, Fukata M (2010) Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy. Proc Natl Acad Sci USA 107:3799-3804.
共同研究者：Roger A Nicoll 教授 (University of California, San Francisco, USA)
神経組織特異的な分泌蛋白質LGI1のノックアウトマウス(KOマウス)を作成し、全てのKOマウスが致死性てんかんを引き起こすことを見出した。また、LGI1の主要な受容体としてADAM22およびADAM23を同定した。LGI1 KOマウスではADAM22およびADAM23がシナプス画分から脱局在していた。さらに、LGI1のノックアウトマウスの海馬組織においてAMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達が特異的に減少していることを明らかにした。
(機能協関研究部門)
Subramanyam M, Takahashi N, Hasegawa Y, Mohri T, Okada Y (2010) Inhibitionof a protein kinase Akt1 by apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASK1) is involved in apoptotic inhibition of regulatory volume increase. J Biol Chem 285:6109-6117.
共同研究者：Subramanyam Veere-Venkata Muthangi博士 (Bangalore University, India)
本研究は、2007年に外国人研究職員(客員分)として招へいしたMuthangi博士との共同研究による成果である。細胞縮小時の容積調節はRegulatory Volume Increase (RVI)と呼ばれるが、AVD時にはこのRVI能が障害されていることを以前示した。今回、そのシグナルメカニズムを調べたところ、ヒト上皮細胞RVI時には蛋白キナーゼAkt1の活性化が不可欠であること、そしてスタウロスポリンによるアポトーシス誘導時にはROS産成とそれに伴うMAPKKキナーゼASK1の活性化が見られ、この活性型ASK1によるAkt1活性化の抑制がRVI障害の原因となることを明らかにした。
(神経シグナル研究部門)
Oda SI, Lee KJ, Arii T, Imoto K, Hyun BH, Park IS, Kim H, Rhyu IJ (2010) Differential regulation of Purkinje cell dendritic spines in rolling mouse Nagoya (tg/tg), P/Q type calcium channel (α1(A)/Ca(v)2.1) mutant. Anat Cell Biol 43:211-217.
超高圧電子顕微鏡を用いて、小脳プルキンエ細胞の樹状突起のスパイン密度を定量的に解析したところ、Ca$_V$2.1チャネル変異マウスのrollingマウスNagoyaでは、樹状突起の末端では密度は減少しているが、樹状突起の起始部ではむしろ増加していていることが明らかとなった。
Grossman AW, Aldridge GM, Lee KJ, Zeman MK, Jun CS, Azam HS, Arii T, Imoto K, Greenough WT, Rhyu IJ (2010) Developmental characteristics of dendritic spines in the dentate gyrus of Fmr1 knockout mice. Brain Res 1355:221-227.
Fragile X syndrome関連遺伝子であるFmr1のノックアウトマウスで、海馬顆粒細胞の樹状突起スパインを長高圧電子顕微鏡を用いて定量的に解析した。その結果、ノックアウトマウスではスパインの密度が増加しており、未成熟な形態のスパインが多いことが明らかになった。
(感覚運動調節研究部門)
Noguchi Y, Shimojo S, Kakigi R, Hoshiyama M. An integration of color and motion information in visual scene analyses. Psychological Science (in press)
共同研究者：Shinsuke Shimojo教授 (California Institute of Technology, USA)
ある物体を視覚的に認識するには、その物体が持つ色や形・運動情報など種々の特徴を統合する必要がある。この特徴統合の処理において、従来は対象の物体に注意を向けることが必要であるという説が主流であった。本研究ではそのような注意依存的メカニズムとは別に、注意を要しないもう一つの特徴統合メカニズムがあることを明らかにした。
(脳形態解析研究部門)
Chan CS, Glajch KE, Gertler TS, Guzman JN, Mercer JN, Lewis AS, Goldberg AB, Tkatch T, Shigemoto R, Fleming SM, Chetkovich DM, Osten P, Kita H, Surmeier DJ. HCN channelopathy in external globus pallidus neurons in models of Parkinson's disease, Nat Neurosci (in press).
共同研究者：Savio Chan博士 (Northwestern University, USA)、James Surmeier教授 (Northwestern University, USA)
薬物で誘発されるマウスにおけるパーキンソン病モデルを用いて、病態の原因と考えられたGlobus pallidusにおける神経細胞のHCNチャネル異常を解析した。その結果、HCNチャネルの発現量の変化が確認されたが、これがパーキンソン病の病態の原因ではなく、結果であることが明らかになった。
Atherton JF, Kitano K, Baufreton J, Fan K, Wokosin D, Tkatch T, Shigemoto R, Surmeier DJ, Bevan MD (2010) Selective participation of somatodendritic HCN channels in inhibitory but not excitatory synaptic integration in neurons of the subthalamic nucleus, J Neurosci 30:16025-16040.
共同研究者： Mark Bevan教授（Northwestern University、USA）
視床下核におけるHCNチャネルの機能を解析した。その結果、HCNチャネルはGABA作動性シナプスによる入力を制御して、発火パターンを調節していることが明らかになった。
(心理生理学研究部門)
Chiao JY, Hariri AR, Harada T, Mano Y, Sadato N, Parrish TB, Iidaka T (2010) Theory and methods in cultural neuroscience. Soc Cogn Affect Neurosci 5:356-361.
共同研究者：Joan Chiao博士 (Northwestern University, USA)
米国Northwestern大学、名古屋大学、生理研の共同研究で、世界に先駆けて進めてきた情動反応の文化・人種差研究をもとに、fMRIや遺伝子解析を用いて行うための理論と方法を以下の総論にまとめた。
(神経分化研究部門)
Kinkhabwara A, Riley M, Koyama M, Monen J, Satou C, Kimura Y, Higashijima S, Fetcho JR. A structural and functional ground plan for neurons in the hindbrain of zebrafish. Proc Natl Acad Sci USA (in press).
Koyama M, Kinkhabwala A, Satou C, Higashijima S, Fetcho JR. Mapping a sensory-motor network onto a structural and functional ground plan in the hindbrain. Proc Natl Acad Sci USA (in press).
共同研究者：Joseph R. Fetcho教授 (Connell University, USA)
研究テーマ：ゼブラフィッシュ後脳の神経回路網の解析(上記2報の論文)
ゼブラフィッシュの後脳神経回路の発生機構、神経回路の生成機構を体系的に調べた。その結果、後脳神経回路は複雑であるが、発生過程には比較的シンプルな設計図があり、その基礎設計図をもとに神経回路が作られていくことを見いだした。また、逃避運動に関与する神経回路について、個々の神経細胞の位置をマッピングした結果、基礎設計図から予想される位置に正確に配置されていることを見いだした。
(ナノ形態生理研究部門)
Murata K, Liu X, Danev R, Jakana J, Schmid M F, King J, Nagayama K, Chiu W (2010) Zernike Phase Contrast Cryo-Electron Microscopy and Tomography for Structure Determination at Nanometer and Subnanometer Resolutions. Structure 18: 903-912.
共同研究者：Wah Chiu教授 (Baylor Medical University, USA)
米国ヒューストンのベイラー医科大学Wah Chiu 教授との共同研究で、バクテリアファージの一種イプシロン15について位相差電子顕微鏡による立体構造解析を行った。2次元像による1粒子解析法及びトモグラフィーによる立体構造再生法において通常電顕法と比較した。その結果位相差法は同一分解能到達に必要な粒子数が通常法の3分の1で良いことが分かりかつ構造の詳細精度の高いことが分かった。
Rochat R H, Liu X, Murata K, Nagayama K, Rixon F, Chiu W (2011) Seeing the Genome Packaging Apparatus in Herpes Simplex Virus type I (HSV-1) B-capsids. J. Virology 85: 1871-1874.
共同研究者：Wah Chiu教授 (Baylor Medical University, USA)
米国ヒューストンのベイラー医科大学Wah Chiu 教授との共同研究で、ヒトの普遍的ウィルス病の病原体ヘルペスウィルスの立体構造解析を位相差電子顕微鏡を用いて行った。このウィルスのゲノムDNA出入りは他のウィルスに比べ極端に小さく、その位置も形も定かでなかった。そのためそもそもゲートがウィルスの内側なのか外側なのかも分からず10年来論争が続いていた。今回の位相差電顕法がこの論争に決着をつけ、12量体ゲートが内側にあることを示した。その立体構造はJ. Virology誌の表紙を飾った。
3.3 生理研で研究活動を行った外国人研究者等
１. 職員・研究員
Danev, Stoyanov Radostin (ナノ形態生理研究部門、助教)
Islam, Md. Rafiqul (機能協関研究部門、非常勤研究員)
Phongphanphanee, Penphimon (認知行動発達機構研究部門、非常勤研究員)
２. 外国人研究職員(客員分)、外国人研究職員(特別分)
外国人研究職員(客員分)
Bosch-Bayard, Jorge Francisco (Cuban Neuroscience Center, Cuba)
Kim, Seung Up (University of British Columbia, Canada)
Lujan, Miras Rafael (Universidad de Castilla-La Mancha, Spain)
Merzlyak, Petr (Institute of Physiology and Biophysics, Academy of Sciences, Uzbekistan)
Park, Ji-Ho (Kyung Hee University, Korea)
Sabirov, Ravshan (Institute of Physiology and Biophysics, Academy of Sciences, Uzbekistan)
Yin, Chang Shik (Kyung Hee University, Korea)
外国人研究職員(特別分)
Azhdari, Zarmehri Hassan (Qazvin University of Medical Sciences, Iran)
Islam, Md. Rafiqul (Islamic University, Bangladesh)
Kurbannazarova, Ranokhon (Institute of Physiology and Biophysics, Academy of Sciences of Uzbekistan, Uzbekistan)
Menon, Krishna Kumar (Amrita Institute of Medical Sciences, India)
Peles, Elior (The Weizmann Institute of Science, Israel)
３. 生理研で研究活動を行った外国人研究者(3ヶ月以上)
Kim, Sun-Kwan (日本学術振興会外国人特別研究員, Korea)
Keceli, Batu Mehmet (日本学術振興会外国人特別研究員, Turkey)
Wang, Wen (日本学術振興会外国人特別研究員, China)
Elaheh, Erami (Qazvin University of Medical Sciences, Iran)
Kyaw, Sanda (University of Medicine 2, Myanmar)
Dedzik, Jan (Royal Institute of Technology, Sweden)
Zhou, Shi-Sheng (Dalian University, China)
４. 生理研で研究活動を行った外国人留学生(総研大生を含む)
Aziz, Wajeeha (総研大生)
Budisantoso, Timotheus (総研大生)
Coutinho, Eulalia Annette (総研大生)
Fei, Wei (総研大生, China)
Indriati, Dwi Wahyu (総研大生)
Gupta, Rupali (Academy of Design, Technology and Management, India)
Hassan, Ahmed (South Valley University, Egypt)
Hur, Sung Won (Seoul National University, Korea)
Jain, Vishal (Defense Institute of Physiology and Allied Sciences, India)
Kim, Dong-Hwee (Kyung Hee University, Korea)
Keceli, Sumru (総研大生)
Parajuli, Laxmi (総研大生)
Salma, Jasmine (総研大生)
Shah, Syed Imran Ali (Central Park Medical College, Lahore, Pakistan)
Wanasuntronwong, Aree (Chulalongkorn University, Thailand)
Wanakhachornkrai, Oraphan (Chulalongkorn University, Thailand)
Wisessmith, Wilaiwan (Mahidol University, Thailand)
Yoon, Bo-Eun (Korean Institute of Science & Technology, Korea)
Zhou, Yiming (Dalian University, China)
５. 生理研を訪問した外国人研究者
Baig, Deeba Noreen (University of the Punjab, Lahore, Pakistan)
Boraud, Thomas (Université Victor Segalen Bordeaux 2, France)
Chakravarthy, Srinivasa (Indian Institute of Technology, Madras, India)
Chen, Yi (Yale University, USA)
Churchland, Patricia S (University of California, San Diego, USA)
Crockett, Molly (University of Cambridge, UK)
Fedorovich, Sergei(National Belarus Academy of Sciences, Belarus)
Hatsopoulos, Nicholas G (University of Chicago, USA)
Hernandez, Jose Martinez (Universitat de Valencia, Spain)
Huang, Chao-Hua (Max Plank Institute for Biophysical Chemistry, Germany)
Ji, Gang (Institute of Biophysics Academia Sinica, Beijing, China)
Larkum, Matthew (University of Bern, Institute for Physiology, Germany)
Lee, Justin (Korean Institute of Science & Technology, Korea)
Moorhouse, Andrew (University of South Wales, Australia)
Oh , Seog Bae (Seoul National University, Korea)
Shashidharan, Pullanipally (Mount Sinai School of Medicine, USA)
Shimojo, Shinsuke (California Institute of Technology, USA)
Sigworth, Frederick (Yale University, USA)
Strick, Peter (University of Pittsburgh, USA)
Treede, Rolf-Detlef (Heidelberg University, Germany)
Wilson, Charles J. (The University of Texas at San Antonio, USA)
Wichmann, Thomas (National Primate Research Center, Emory University, USA)
６. 現在留学中、あるいは今年外国から帰国した日本人研究者
池田琢朗 (特任助教からカナダ国クイーンズ大学博士研究員へ)
稲田仁 (特任助教・米国ハーバード大学に留学)
岡本英彦 (ドイツ国ミュンスター大学より帰国)
春日井雄 (総研大・オーストリア国インスブルック大学に留学)
木下正治 (米国ロックフェラー大学より帰国)
重松秀樹 (米国Yale大学より一時帰国)
曽我部隆彰 (特任助教・米国ジョンズホプキンス大学に留学)
橘吉寿 (米国国立眼研究所に留学)
西村幸男 (米国ワシントン州立大学よりさきがけ研究員として帰国)
萩原明 (総研大・米国ハーバード大学より帰国し山梨大学へ)
平井真洋 (カナダ国クイーンズ大学に留学)
林正道 (総研大・英国ロンドン大学に留学)
宮崎貴浩 (カナダ国トロント大学に留学)
望月秀紀 (ドイツ国ハイデルベルグ大学に留学)
渡辺雅之 (総研大・カナダ国クイーンズ大学から関西医科大学講師として帰国)
和坂俊昭 (米国NIHより帰国)
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