プロスタグランジンによる炎症性疼痛発生機序の解明

概要

プロスタグランジンは炎症時に放出される炎症関連メディエイターの１つで炎症性疼痛発生のキー蛋白質として機能する。現在使われている消炎鎮痛剤の多くはcyclooxygenaseの機能阻害によりプロスタグランジン産生を抑制して働く。本研究では、プロスタグランジンE₂ (PGE₂)、プロスタグランジンI₂ (PGI₂)がそれぞれEP₁、IP受容体に作用して、Gq蛋白質活性化からPKC依存的にカプサイシン受容体TRPV1をリン酸化してTRPV1の機能増強をもたらすことを明らかにした。PGE₂、PGI₂あるいはマスタードオイルによる熱性痛覚過敏がTRPV1欠損マウス、EP₁欠損マウス、IP欠損マウスで有意に減弱することから、このプロスタグランジンによる痛覚過敏発現にこれらの分子の機能連関が重要であることが個体レベルでも確かめられた。

論文情報

Moriyama T, Higashi T, Togashi K, Iida T, Segi E, Sugimoto Y, Tominaga T, Narumiya S, Tominaga M. Sensitization of TRPV1 by EP₁ and IP reveals peripheral nociceptive mechanism of prostaglandins. Molecular Pain 1:3-12, 2005.

【図1】

PGE₂-induced thermal hyperalgesia was reduced in either TRPV1 k⁄o mice or EP1 k⁄o mice.
A. PGE₂-induced thermal hyperalgesia in wild type mice or TRPV1 k⁄o mice.
B. PGE₂-induced thermal hyperalgesia in wild type mice or EP₁ k⁄o mice. * p < 0.05, ** p < 0.01 vs. wild type.

【図2】

GE₂-increases TRPV1 activity in a PKC-dependent manner in HEK293 cells expressing TRPV1 and EP₁ receptors.
A. Temperature threshold for TRPV1 activation was reduced in the presence of extracellular PGE₂ (1µM). Representative temperature-response profiles in the absence (upper) and presence (lower) of PGE₂ (left). Temperature threshold for TRPV1 activation in the presence of PGE₂ (30.6 ± 1.1°C) was significantly lower than that in the absence of PGE₂ (40.7 ± 0.3°C) (right). * p < 0.05 vs. PGE₂ (-).
B. Proton-evoked TRPV1 responses were significantly potentiated by PGE₂ (1µM). * p < 0.01 vs. PGE₂ (-).
C. PKC-dependent pathway is involved in the PGE₂ (1µM, 1.5 min)-induced potentiation of capsaicin-activated currents. In some experiments, calphostin C (Calp. C) (1µM) or PKCε translocation inhibitor (PKCε-I) (200µM) was included in the pipette solution. * p < 0.05 vs. Cont. V_h: -60 mV.