神経細胞特異的カリウムークロール共役担体（ＫＣＣ２）は神経細胞内Ｃｌ-濃度の恒常性を保つ重要分子であり、Ｃｌチャネルを開く抑制性伝達物質であるＧＡＢＡおよびグリシン応答を規定している。未熟脳および各種神経障害後にはＫＣＣ２の発現が低下し、ＧＡＢＡは脱分極応答をしめすことに近年注目が集められている。特に障害後には急速なＫＣＣ２の機能低下が起こり、蛋白発現以外の機能制御の存在が示唆されていた。今回、培養海馬神経細胞を用いて、種々の神経細胞ストレス（過酸化酸素、BDNF, 過剰興奮）によって、蛋白およびmRNAの低下消失に先行してＫＣＣ２の脱リン酸化が起こることが判明した。この変化に伴い、細胞内Ｃｌ-濃度は２段階（１時間以内、６時間以降）で増加をしめすことが判明した。障害後の脱リン酸化はＫＣＣ２の細胞膜発現を減少させることが判明した。この結果、ＧＡＢＡは障害培養神経細胞に脱分極を惹起し、細胞死を促進することが判明した。脱リン酸化酵素阻害剤によって、ストレスによる初期（蛋白発現減少以前）の細胞死は優位に抑制された。また、ＫＣＣ２を強制発現した神経細胞においては、早期および後期いずれの時期においても優位にＧＡＢＡによる細胞死を抑制した。これらの結果から、種々の神経障害によって脱燐酸化によるＫＣＣ２の細胞内在化、その後の蛋白発現自体の消失によってＧＡＢＡは細胞脱分極―細胞死を惹起することが判明した。
Wake H, Watanabe M, Moorhouse AJ, Kanematsu T, Horibe S, Matsukawa N, Asai K, Ojika K, Hirata M, Nabekura J. (2007)
Early changes in KCC2 phosphorylation in response to neuronal stress result in functional downregulation. J Neurosci 27:1642-1650.
