| 皮膚近くにまで広がっている末梢の感覚神経には、TRPM8（トリップエムエイト）と呼ばれるタンパク質でできた冷受容体があり、“冷たさセンサー”として冷たさを感じています。ある温度以下になるとこの“冷たさセンサー”は冷たさを感じ、それを脳に伝えて脳が「冷たい」と感じるのです。その一方で、こうした冷たさの感じ方は、周囲の温度によって変わることが以前より知られています。たとえば、温かいお湯に手をつけておいてから室温の水につけると室温よりも冷たく感じられますが、低い温度の水に手をつけておいてから室温の水につけると温かく感じられます（「ウェーバーの３つのボウルの実験」Weber’s three-bowl experimentと呼ばれています 図１）。今回、自然科学研究機構生理学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）の富永真琴教授は、株式会社マンダムとの共同研究により、周囲の温度によってTRPM8の冷たさを感じる温度が変化することを明らかにしました。環境温度が変化しやすい状況（入浴、運動後など）において有効に働く冷感剤を開発できるようになることが期待されます。米国神経科学会誌（ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス）の2013年4月3日号に掲載されます。 |
上記の「ウェーバーの３つのボウルの実験」は、脳での温度情報統合機構の変化（慣れなど）によって説明されてきましたが、研究チームは感覚神経の温度センサーの機能変化でも説明ができるのではないかと考えました。研究チームが注目したのは、皮膚に伸びる末梢の感覚神経に分布するTRPM8と呼ばれる冷たさセンサー。このTRPM8を発現させた細胞の周囲温度を30度から40度まで変化させた時に、どの温度で冷たさを感じるようになるかを調べたところ、周囲の温度が高ければ高いほど、冷たさを感じ始める温度も高くなることがわかりました（図２）。また、この働きは、細胞内の特定のリン脂質（ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸, PIP2）とTRPM8の相互作用によって制御されていることを明らかにしました（図３）。
富永教授は、「様々に変化する環境温度へ適応する際には、温度感覚の制御は脳だけでなく皮膚の温度受容体そのものが行っていることを初めて明らかにしました。温暖化で熱帯化しつつある地球環境において、エネルギーを使わずに涼しく過ごすための外用剤などの開発に役立つ情報と考えられます。たとえば、環境温度が変化しやすい状況（入浴、運動後など）において有効に働く冷感剤を開発できるようになると期待されます」と話しています。
本研究は文部科学省科学研究費補助金の補助を受けて行われました。
１．末梢の感覚神経終末に発現する冷受容体TRPM8の活性化温度閾値が周囲の温度によって変化しうることを証明しました。
２．上記現象が細胞内で特定のリン脂質（ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸）とTRPM8の結合によって制御されている可能性を見出しました。
冷水と温水と室温の水を入れたボウルを３つ用意しておきます。左手は冷水につけ、右手は温水につけたあと、両方の手を室温の水につけると、冷水につけていた左手は室温の水を温かく感じ、温水につけていた右手は室温の水を冷たく感じます。この実験を、ウェーバーの３つのボウルの実験（Weber’s three-bowl experiment）と呼びます。
細胞の周囲の温度を30度から40度まで変化させたとき、どの温度で冷たさを感じるようになるか（冷たさの温度閾値）を図にしたもの。上図はTRPM8が温度に反応して流す電流の記録で、下図は細胞周囲の温度変化。細胞周囲の温度が高ければ高いほど、冷たさの温度閾値（TRPM8の活性化による電流応答が観察される温度）も上がることがわかりました（下図）。
２つの細胞周囲の温度（30度と40度）でのTRPM8が活性化する温度の違いとリン脂質の影響について図にしたもの。普通の状態（薬物無処置）では冷たさを感じる温度の差が大きいが、ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸 (PIP2)を少なくする２つの薬物（m-3M3FBS、または、Wortmannin）処置によってその差がなくなりました。つまり、普通の状態では、細胞周囲の温度によって、細胞内の特定のリン脂質であるホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸 (PIP2)の働きによって、TRPM8が冷たさを感じる温度が変化することが明らかになりました。
周囲の温度に適応し冷たさの感じ方を変える仕組みを解明
様々に変化する環境温度へ適応する際には、温度感覚の制御は脳だけでなく皮膚の温度受容体そのものが行っていることを初めて明らかにしました。温暖化で熱帯化しつつある地球環境において、エネルギーを使わずに涼しく過ごすための外用剤などの開発に役立つ情報と考えられます。たとえば、環境温度が変化しやすい状況（入浴、運動後など）において有効に働く冷感剤を開発できるようになると期待されます。
Ambient temperature affects the temperature threshold for TRPM8 activation through interaction of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate.
米国神経科学会誌（ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス）2013年4月3日号
１．藤田郁尚（Fumitaka Fujita）岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）、株式会社マンダム
２．内田邦敏（Kunitoshi Uchida）岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）、総合研究大学院大学
３．高石雅之（Masayuki Takaishi）岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）、株式会社マンダム
４．曽我部隆彰（Takaaki Sokabe）岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）
５．富永真琴（Makoto Tominaga）岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）、総合研究大学院大学
＜研究に関すること＞
自然科学研究機構 生理学研究所（岡崎統合バイオサイエンスセンター）教授
富永真琴（トミナガマコト）
TEL 0564-59-5286 FAX 0564-59-5285
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