last up date; 2016/04/06

自己紹介

岡崎統合バイオサイエンスセンター細胞生理部門の助教の鈴木喜郎と申します。大学院時代、魚類の淡水から海水への適応機構を解析する過程で上皮型Kチャネルを見出し、 生理研トレーニングコースのお世話になりながら初めてパッチクランプに挑戦しました。その際に生理学研究の面白さや難しさを体験しました。北里大学医学部在籍後、 ハーバード大学/ベルン大学のMatthias Hediger研究室で上皮型Caチャネルの遺伝子解析や機能解析に携わり、生物を取り巻く環境変化と疾患、生物進化との関わりに興味を持ちました。 その過程で自分自身の視野が広がったと感じています。今後もTRPチャネルと環境・疾患・進化に関する仕事を続けつつ、有機化学などの新しい要素を取り入れて行きたいと考えています。 よろしくお願いします。

研究の概要


2000-2009
私はこれまで、生物の環境変化(特にイオン環境)に対する適応機構についての分子生物学的な研究を行ってきました。 まず魚類において様々な浸透圧環境への適応機構についての研究を行いました。魚類のエラには塩類細胞と呼ばれる特殊な細胞が存在し、浸透圧適応(淡水と海水への行き来)、pH に対する適応(火山湖とその水源など)に必須の役割を担っていますがその分子メカニズムは不明でした。分子生物学的なアプローチを導入した結果、塩類細胞の側底膜カリウムチャネルの発現が浸透圧適応に重要であることが初めて示唆されました。本チャネルはNa+-K+-ATPaseと同側の膜に局在することから、適応の際にNa+ポンプと機能的に共役しCl-イオン輸送の電気的駆動力を生成するための重要な分子と考えられます。 次に本チャネル遺伝子配列をもとにESTデータベースを検索した結果、哺乳類においても同種のチャネルを見出しました。このチャネルは甲状腺濾胞細胞、小腸上皮細胞、脳・脈絡叢上皮細胞、腎尿細管上皮細胞に存在し、Na+-K+-ATPaseと同側の膜に局在することから、Na+ポンプと機能的に共役し陰イオン輸送の駆動力を生成すると考えられます。さらにラットにおいて本カリウムチャネルをコードする遺伝子の発現制御機構を解析しました。その結果、本チャネル発現がTSHにより誘導されることを見出し、甲状腺機能に関与することが示唆されました。 Na+ポンプと共役しヨードイオン(I-)を濾胞内に取り込む際の駆動力を生成するのではないかと考えられます。 また、高/低カリウム環境に対する適応機構を調べました。前述のカリウムチャネルはラット腎臓において遠位部尿細管の側底膜に局在し、食餌中のカリウム濃度によって発現量が変化しました。さらに実際の腎臓における調節性カリウム分泌への関与を明らかにするため、新生仔ラットを用いた腎カリウム排泄能の解析法を構築し、本チャネルの発現と腎カリウム排泄能との関係を解析しました。その結果、このカリウムチャネルは過剰なカリウム摂取を伴う環境への適応に重要であることが示唆されました。この仮説ついては現在、トランスジェニック動物を用いて検討中です。

留学先のHediger研究室では、対象をカルシウム環境に対する適応機構に移しました。まず上皮型カルシウムチャネルTRPV6のノックアウトマウスを用いた研究によって、本チャネルが食餌中のカルシウムを必要量、体内に取り込む際に必須なチャネルであることを明らかにしました。次に妊娠後期マウス胎盤においてTRPV6発現量が顕著に誘導されること、TRPV6ノックアウト胎仔の血中カルシウム濃度、骨重量、母子間カルシウム輸送活性が有意に低いことを見出し、胎仔の骨形成のために必要なカルシウムを、TRPV6を介して輸送することを明らかにしました。これらの知見は、子癇前症やfetal growth restrictionなどの疾患におけるリスクファクターとしての低カルシウム環境、およびそれに対するマグネシウム投与の有効性についての分子メカニズムの解明への糸口となり得るものであり、妊娠時高血圧症の解明に一歩近づいたと考えます。 さらにヒトにおいてTRPV6の遺伝子多型の頻度がコントロール群に比べ腎結石患者群(202患者)において有意に高いこと、本遺伝子多型をホモで持つ患者の尿中カルシウム濃度が極めて高いことを明らかにしました。このことから上皮組織における過剰なカルシウム吸収が腎結石の危険因子となることが示唆されました。それを確認するため同多型を導入したTRPV6 cRNAをアフリカツメガエル卵母細胞に微量注入し発現させたチャネル蛋白質を45Ca2+取り込み実験で解析しました。その結果、カルシウム取り込み活性が有意に増加しました。以上のことからカルシウム過吸収による腎結石の発症メカニズムの一端を分子レベルで初めて明らかにすることができました。本遺伝子多型はヒトの進化の過程においても重要な選択圧を担ってきたことから、アフリカからの移動や農業・牧畜の発祥などの過程において、自前の遺伝子配列では恒常性維持が難しいくらい人類をめぐるイオン環境が大きく変化したことが推測されます。 近年、遺伝的要因の他に生活習慣を含めた複雑な環境要因が高血圧など多くの疾患に関与することが報告されていますが、上記のような研究を通じてイオン環境のような私達の生活の背景に隠れている基本的な環境要因が現在の生物の表現型やその破綻に重要な役割を果たしているという例を多く挙げて行きたいと考えています。
2010-現在;母子間ミネラル輸送を担うTRPチャネルの解析
胎児の骨は妊娠終期の極めて短い期間に急速に石灰化しますが、そのためのミネラル(Ca2+, Mg2+, Zn2+)を供給するためのメカニズムは不明です。私はこのメカニズムにTRPチャネルが関与するのではないかと考え研究を進めています。

発表論文

28.Expression of the TRPM6 in mouse placental trophoblasts; potential role in maternal–fetal calcium transport
Suzuki Y*, Watanabe M, Saito CT, Tominaga M*.
J Physiol Sci 2016 DOI: 10.1007/s12576-016-0449-0
27.Reciprocal effects of capsaicin and menthol on thermosensation through regulated activities of TRPV1 and TRPM8.
Takaishi M, Uchida K, Suzuki Y, Matsui H, Shimada T, Fujita F*, Tominaga M*.
J. Physiol. Sci. 66(2):143-155, 2016, Mar.
26.Lack of TRPV2 impairs thermogenesis in mouse brown adipose tissue
Sun W, Uchida K*, Suzuki Y, Zhou Y, Kim M, Takayama Y, Takahashi N, Goto T, Wakabayashi S, Kawada T, Iwata Y, Tominaga M*.
EMBO Rep. 17(3):383-399,2016, Mar.
25.Trpm7 contributes to intercellular junction formation in mouse urothelium.
Watanabe M, Suzuki Y*, Uchida K, Miyazaki N, Murata K, Matsumoto S, Kakizaki H, Tominaga M.*
J Biol Chem. 290(50):29882-29892, 2015,Dec.
24.Potential role of transient receptor potential (TRP) channels in bladder cancer cells.
Mizuno H, Suzuki Y*, Watanabe M, Sokabe T, Yamamoto T, Hattori R, Gotoh M, Tominaga M*.
J Physiol Sci.64(4); 305-314, (2014)
23.Functional role for Piezo1 in stretch-evoked Ca 2+ influx and ATP release in urothelial cell cultures.
Miyamoto T, Mochizuki T*, Nakagomi H, Kira S, Watanabe M,Takayama Y, Suzuki Y, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M*.
J Biol Chem. 289(23); 16565-16575, (2014)
22. Modulation of water efflux through functional interaction between TRPV4 and TMEM16A/anoctamin 1
Takayama Y, Shibasaki K, Suzuki Y, Yamanaka A, Tominaga M*.
FASEB J. 28(5); 2238-2248, (2014)
21.Identification of a splice variant of mouse TRPA1 that regulates TRPA1 activity.
Zhou Y, Suzuki Y, Uchida K, Tominaga M*.
Nat Commun. 6;4:2408. (2013)
20.Activation of TRPA1 by a non-pungent capsaicin-like compound, capsiate.
Shintaku K, Uchida K, Suzuki Y, Yiming Z, Fushiki T, Watanabe T, Yazawa S, Tominaga M*.
Br J Pharmacol. 165(5):1476-86.(2012) PMID;21883144
19.Chemical inhibitors of the calcium entry channel TRPV6.
Landowski CP, Bolanz KA, Suzuki Y, Hediger MA.
Pharm Res. 28(2); 322-330(2011) PMID;21057859
18.Heavy metal cations permeate the TRPV6 epithelial cation channel.
Kovacs G, Danko T, Bergeron MJ, Balazs B, Suzuki Y, Zsembery A, Hediger MA.
Cell Calcium 49; 43-55 (2011) PMID;21146870
17.Identification of selective norbornane-type aspartate analogue inhibitors of the glutamate transporter 1 (GLT-1) from the chemical universe generated database (GDB).
Luethi E, Nguyen KT, Bürzle M, Blum LC, Suzuki Y, Hediger M, Reymond JL.
J Med Chem. 53(19); 7236-7250 (2010) PMID;20812729
16.Calcium channel TRPV6 is involved in murine maternal-fetal calcium transport.
Suzuki Y, Kovacs CS, Takanaga H, Peng JB, Landowski CP, Hediger MA.
J Bone Miner Res. 23(8); 1249-1256 (2008) PMID;18348695
15.Gain-of-function haplotype in the epithelial calcium channel TRPV6 is a risk factor for renal calcium stone formation.
Suzuki Y, Pasch A, Bonny O, Mohaupt MG, Hediger MA, Frey FJ.
Hum Mol Genet. 17; 1613-1618 (2008) PMID;18276610
14.Marked disturbance of calcium homeostasis in mice with targeted disruption of the Trpv6 calcium channel gene.
Bianco SD, Peng JB, Takanaga H, Suzuki Y, Crescenzi A, Kos CH, Zhuang L, Freeman MR, Gouveia CH, Wu J, Luo H, Mauro T, Brown EM, Hediger MA.
J Bone Miner Res 22; 274-285 (2007) PMID;17129178
13.Mutations in the tight-junction gene claudin 19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement.
Konrad M, Schaller A, Seelow D, Pandey AV, Waldegger S, Lesslauer A, Vitzthum H, Suzuki Y, Luk JM, Becker C, Schlingmann KP, Schmid M, Rodriguez-Soriano J, Ariceta G, Cano F, Enriquez R, Juppner H, Bakkaloglu SA, Hediger MA, Gallati S, Neuhauss SC, Nurnberg P, Weber S
American Journal of Human Genetics 79; 949-957 (2006) PMID;17033971
12.Establishment of a mouse macula densa cell line with an nNOS promoter driving EGFP expression.
Yasuoka Y, Kawada H, Suzuki Y, Sato M, Endou H, Obinata M, Kawahara K
The Japanese Journal of Physiology 55; 365-372 (2005) PMID;16412259
11.Identification of mammalian proline transporter SIT1 (SLC6A20) with characteristics of classical system imino.
Takanaga H, Mackenzie B, Suzuki Y, Hediger MA
The Journal of Biological Chemistry 280; 8974-8984 (2005) PMID;15632147
10.Mutational and functional analysis of SLC4A4 in a patient with proximal renal tubular acidosis.
Inatomi J, Horita S, Braverman N, Sekine T, Yamada H, Suzuki Y, Kawahara K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Shimadzu M, Endou H, Fujita T, Seki G, Igarashi T
Pflugers Archiv : European Journal of Physiology 448; 438-444 (2004) PMID;15085340
9.Expression of the K+ channel Kir7.1 in the developing rat kidney: role in K+ excretion.
Suzuki Y, Yasuoka Y, Shimohama T, Nishikitani M, Nakamura N, Hirose S, Kawahara K
Kidney International 63; 969-975 (2003) PMID;12631077
8.Relationships between obesity and metabolic hormones in the "cobalt" variant of rainbow trout.
Yada T, Moriyama S, Suzuki Y, Azuma T, Takahashi A, Hirose S, Naito N
General and Comparative Endocrinology 128; 36-43 (2002) PMID;12270786
7.Decreased expression of Na+/H+ exchanger isoform 1 (NHE1) in non-infarcted myocardium after acute myocardial infarction.
Shimohama T, Suzuki Y, Noda C, Niwano H, Sato K, Masuda T, Kawahara K, Izumi T
Japanese Heart Journal 43; 273-282 (2002) PMID;12227702
6.Localization of inward rectifier potassium channel Kir7.1 in the basolateral membrane of distal nephron and collecting duct.
Ookata K, Tojo A, Suzuki Y, Nakamura N, Kimura K, Wilcox CS, Hirose S
Journal of the American Society of Nephrology 11; 1987-1994 (2000) PMID;11053473
5.Complex structure and regulation of expression of the rat gene for inward rectifier potassium channel Kir7.1.
Nakamura N, Suzuki Y, Ikeda Y, Notoya M, Hirose S
The Journal of Biological Chemistry 275; 28276-28284 (2000) PMID;10871613
4.Inwardly rectifying K+ channel Kir7.1 is highly expressed in thyroid follicular cells, intestinal epithelial cells and choroid plexus epithelial cells: implication for a functional coupling with Na+,K+-ATPase.
Nakamura N, Suzuki Y, Sakuta H, Ookata K, Kawahara K, Hirose S
The Biochemical Journal 342; 329-336 (1999) PMID;10455019
3.Identification by differential display of a hypertonicity-inducible inward rectifier potassium channel highly expressed in chloride cells.
Suzuki Y, Itakura M, Kashiwagi M, Nakamura N, Matsuki T, Sakuta H, Naito N, Takano K, Fujita T, Hirose S
The Journal of Biological Chemistry 274; 11376-11382 (1999) PMID;10196230
2.Retrotransposons transcribed preferentially in proximal tubules of salt-hypertensive rats.
Nagase M, Kato A, Ono T, Suzuki Y, Hirose S, Fujita T
Kidney International 55; 995-1004 (1999) PMID;10027936
1.Correlation between induction of expression of biglycan and mineralization by C-type natriuretic peptide in osteoblastic cells.
Inoue A, Hayakawa T, Otsuka E, Kamiya A, Suzuki Y, Hirose S, Hagiwara H
Journal of Biochemistry 125; 103-108 (1999) PMID;9880804

その他の業績

<総説等>
7. カルシウム恒常性を担うTRPチャネル
鈴木喜郎 腎と透析 69(3); 359-362, 2010
6. Mechanisms and regulation of epithelial Ca2+ absorption in health and disease.
Suzuki Y, Landowski CP, Hediger MA
Annual review of physiology 70; 257-271, 2008
5. 実験的内リンパ水腫動物モデルにおける蝸牛内リンパ電位(EP)の検討
長沼 英明, 河原 克雅, 鈴木 喜郎, 徳増 厚二, 橋本 晋一郎, 伊藤 昭彦, 岡本 牧人
Otology Japan 13(4),2003
4. 実験的リンパ水腫動物モデルにおける聴覚の経時的変化の検討
長沼 英明, 河原 克雅, 鈴木 喜郎, 岡本 牧人, 徳増 厚二, 山科 正平, 橋本 晋一郎
Otology Japan 12(4),2002
3.Na利尿ペプチド受容体と浸透圧適応 (総特集 魚類の生育・適応機能と遺伝子)
柴崎 学, 柏木 正英, 鈴木 喜郎
海洋 30(2); 85-89, 1998
2. ディファレンシャル・ディスプレイ法による広塩性魚類の浸透圧調節に関与する分子の検索
鈴木 喜郎, 板倉 誠, 柏木 正英, 高野 幸路, 山下 直秀, 藤田 敏郎, 広瀬 茂久
日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集 19, 1996
1. Na利尿ペプチド受容体
鈴木 喜郎, 広瀬 茂久
ホルモンと臨牀 44(2); 71-79,1996
<書籍>
2. "Physiology and pathophysiology of calcium and magnesium transport" in The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease, second edition
Suzuki Y, et al.
Oxford Univeresity Press 2010
1. "Cloning and properties of a hypertonicity-inducible inward rectifier K+ channel from euryhaline eels" in Cell Volume Regulation, edited by Okada Y.
Suzuki Y et al.
Elsevier 1998

略歴


競争的資金等の研究課題

     
  1. ケラチノサイトPiezo1による機械刺激受容とその役割の解明 文部科学省: 科学研究費補助金(基盤研究(C))
    2015 - 2017 代表者: 鈴木 喜郎
  2. 文部科学省 科学研究費補助金(若手研究(B)) 胎仔骨石灰化のための母子間ミネラル輸送メカニズムの解明
    2011-2012 代表者;鈴木喜郎
  3. 文部科学省 科学研究費補助金(研究活動スタート支援) 母子間カルシウムおよびマグネシウム輸送を担う分子の同定
    2010-2011 代表者;鈴木喜郎
  4. 文部科学省 科学研究費補助金(若手研究(B)) 内向き整流性K+チャネル(Kir7.1)変異体を用いた生理機能および病態解析
    2003-2004 代表者;鈴木喜郎
  5. 文部科学省 科学研究費補助金(基盤研究(C)) 内リンパ水腫発生過程における聴覚低下メカニズムに関する研究
    2003-2004 代表者;長沼英明
  6. ソルト・サイエンス研究財団 一般公募研究 腎集合管におけるNa+再吸収とK+分泌制御の独立性
    2001-2001 代表者;鈴木喜郎

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  (#の後ろに@nips.ac.jpが省略されています)
自然科学研究機構 岡崎統合バイオサイエンスセンター 細胞生理研究部門
〒444-8787 岡崎市明大寺町字東山5-1