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タイトジャンクションは、上皮系細胞のシートが体の中の様々なコンパートメントを仕切るにあたり、細胞のすき間を符ｽｅｧ由に通り抜けないようシールする細胞間接着構造である。興味深いことに、タイトジャンクションのバリアの働きは、各器官の生理機能に適うかたちで非常に強いものから弱いものまで細胞のタイプにより様々であることが知られている。このようなタイトジャンクションの炊^が、クローディンファミリーに代表されるタイトジャンクションの構成膜タンパクｿの同定と機能解析により分子レベルで理解できるようになってきた。そして、細胞生物学から始まったタイトジャンクション研究は、個体レベルの生理学・医学へと広がりを見せている。
１．はじめに
様々な多細胞動物の体のつくりをながめると、進化の過程で多細胞動物が出現して発展を遂げるためには上皮構造の発明が必須であったことがよくわかる。まず上皮でできた閉じた袋を考えたとき、袋の一カ所を深く押し込んで陥入させれば腔腸動物の体とみなすことができるし、この陥入をさらに押し込んで貫通したトンネルを入り組ませて消化管や付随する器官としたのが、より高等な動物の体の基本構築である1)。
ここで上皮構造の第一の役割は、体の内と外を隔てることである。すなわち、極性をもった上皮細胞同士がシート状に接着して形成される上皮構造は、細胞膜上の輸送タンパクｿや膜小胞輸送系によって方向性のある符ｽ輸送を行うと同時に、体の内と外を仕切るバリアの役割を果たすことによって外界とは異なる内部環境をつくりあげる。さらに多細胞動物は、消化管に限らず、腎管系、血管系をはじめとする上皮系の細胞シートによって、体の内にも同様の方法で固有の溶液環境からなる様々なコンパートメントを形成し、そのことによってはじめて単細胞生物では不可能な多くの高度な機能を可能としている。
このような上皮の本ｿ的な役割を細胞間接着の観点から考えると、上皮細胞には、お互いが機械的に強く接着してシートをつくること以外に、細胞と細胞の隙間を何らかのかたちでシールして、水溶性分子がこの部分りｧ由拡散によって素通りする（漏れる）のを防ぐメカニズムが必要である。ﾀは、多細胞動物の上皮系細胞には細胞間隙のバリアとして機能するための特殊な接着構造が備わっている。脊椎動物においてその役割を担うのが本稿で扱うタイトジャンクションである。
２．タイトジャンクションの形態学と生理学
今から40年以上前、Farquhar とPaladeは、電子顕微鏡観察から脊椎動物の上皮細胞に普遍的に存在する細胞間接着構造の複合体(the junctional complex)を報告した2)。この複合体は、形態的に異なる３種類の接着装置であるタイトジャンクション（以下ＴＪ）、アドヘレンスジャンクション、デスモソームから構成される。アドヘレンスジャンクションとデスモソームでは、隣り合う２枚の細胞膜が約20ナノメートル離れており、それぞれカドヘリン、デスモソームカドヘリンが接着分子として働いて機械的な細胞間接着を担うことが今では知られているが、これら二つの接着装置に比べてＴＪの形態的特徴は際だっている3)（図１）。すなわち、超薄切片像では、ＴＪにおいて隣り合う細胞膜がところどころで完全に密着して見える。また、凍結割断レプリカ法で観察すると、細胞膜内にＴＪストランドと呼ばれるひも状の構造のネットワークが見られる。そして、ＴＪは接着複合体の最もアピカル側に存在して細胞周囲を取り巻いている。このような形態より、発見当初からＴＪは細胞間隙における拡散バリアの役割を担うとみなされ、ﾀ際にFarquharとPaladeは、ＴＪを報告した最初の論文でヘモグロビンをトレーサーとしてこのアイデアを形態学的手法で見事に証明している２）。これがＴＪのバリア機能であり、先述のように上皮が様々なコンパートメントを仕切るために必須であると考えられている。
しかし、より正確に言えばＴＪは完全なバリアではない。生理学的手法による研究から、上皮細胞シートを横切る符ｽ輸送の通り道として、細胞膜上の輸送タンパクｿを介するtranscellular
pathwayと、細胞間隙（すなわちＴＪ）を介するparacellular pathwayがあることが知られている4)（図２）。前ﾒは能動的な輸送を含むのに対して娯qは受動的輸送のみであり、その総和が上皮輸送である。つまり、ＴＪはタンパクｿのような巨大分子に対してはきわめて厳しいバリアであるが、無機イオンや水といった小分子を通しうる「穴」（"aqueous
pore"とか"paracellular channel"と呼ばれる）を内包すると考えられてきた5)。さらに興味深いことに、paracellular
pathwayの透過性（言い換えればＴＪバリア機能特性）は上皮の種類によって大きく異なる4)。このことは、漏れると不都合な上皮には強いバリア機能のＴＪが存在する一方で、漏れやすい上皮ではむしろparacellular
pathwayを介した小分子の受動的輸送が生理的に重要であることを意味するが、長らくその分子メカニズムは不明であった。
図１タイトジャンクションの構造
(A)ＴＪの超薄切片電子顕微鏡像。 隣り合う2枚の細胞膜がところどころで密着して見える。
(B)ＴＪの凍結割断レプリカ像。 ＴＪストランド（矢頭）のネットワークが観察される。これがベルト状に細胞周囲を取り巻いている。
(C)ＴＪストランドの構造モデル。 接着分子が細胞膜内でひも状に重合することによって細胞膜密着部位およびＴＪストランドが形成されると考えられてきた。
スケールバー：50 nm
図２ ＴＪのバリア機能と上皮輸送の二つの経路
３．ＴＪの主要接着分子クローディンの同定
細胞間接着構造であるＴＪのバリア機能ｖｾ体を分子レベルで明らかにするためには、その接着分子の同定が欠かせない。ところが、筆ﾒが月田承一郎研究ｺで研究を開始した1992年当時、ＴＪの構成分子としてその存在が確ﾀに知られていたのは、ＴＪを認ｯするモノクローナル抗体から同定されていたZO-16)、チンギュリン7)という２種類の膜裏打ちタンパクｿのみであった。ＴＪを高純度に単離する方法がなく、運良く得られたＴＪ抗原に対する抗体が当時の唯一の研究手段であった。
これに対し筆ﾒらは、ヒヨコ肝臓より単離したＴＪを多く含む細胞膜分画を抗原にしてやはりモノクローナル抗体を作製し、局在を指標としたスクリーニングによって、ＴＪに局在するはじめての膜タンパクｿであるオクルディンを同定することに成功した8)。当初、４回膜貫通型タンパクｿであるオクルディンはＴＪストランドをつくる接着分子と目されていたのだが、その後、マウスオクルディン遺伝子をノックアウトしてもＴＪが全く影響を受けないことが判明し9,10)、ＴＪをつくる接着分子が別に存在することｅ､された。そこで筆ﾒらは、この接着分子を同定するために、再びヒヨコ肝臓から単離した細胞接着膜分画に戻り、この膜からさらに細かい生化学的分画によってＴＪの濃縮を試みた。その過程でオクルディンと挙動を共にする膜タンパクｿのバンドが得られ、新規４回膜貫通型タンパクｿがクローニングされた。これが本稿で述べるＴＪの接着分子クローディンである11)。現在では、クローディンがＴＪの基本構造である細胞膜密着部位およびＴＪストランドの主要構成成分であり、かつバリア機能において中心的な役割を果たしていることが明らかになっている。
４．クローディンファミリーによるＴＪ形成
1)クローディンの構造
クローディンは分子量約23kDaの４回膜貫通タンパクｿで、N末端とC末端を細胞ｿ側に向け、細胞外に二つのループをもつ11)（図3A）。クローディンは遺伝子ファミリーを形成しており、ヒト、マウスのゲノム上で約24のサブタイプが存在する12,13)。第一細胞外ループにはほとんどのクローディンに共通のモチーフ、GLW(XX)C(8-11X)Cがある14)。これに類似する配列は、より遠縁の４回膜貫通タンパクｿであるPMP22,
EMP, MP20, 電位依存性カルシウムチャネルのg5サブユニットなどにも保存されている14)。さらに、クローディンのＣ末端のほとんどは-YVで終わるPDZドメイン結合モチーフとなっており、ﾀ際にZO-1,
ZO-2, ZO-3, MUPP-1といった、ＴＪの裏打ちタンパクｿのPDZドメインと直接結合する15,16)。
2)クローディンのＴＪ形成能
内在性のクローディンを発現せずＴＪをもたないマウスＬ線維芽細胞にクローディンを強制発現させると、クローディンは細胞間接着面に両細胞からひも状に濃縮し、この部分に電子顕微鏡で観察できる細胞膜密着部位、およびＴＪストランド構造をつくる17)（図3B）。このとき細胞はお互いの接着能を獲得する18)。この結果は、クローディンがＴＪストランドをつくる主要構成成分かつ接着分子であることり､している。さらに、特定のクローディンの細胞外ドメインに特異的に結合することが知られている腸管感染性細菌毒素Clostridium
perfringens enterotoxinの組換えタンパクｿを培養上皮細胞に添加すると、ＴＪが壊れて細胞シートのバリア機能が下がることから、クローディンはＴＪのバリア機能を直接担う分子であることが証明された19)。
図３ クローディンによるＴＪ形成
(A)クローディンの構造
(B)クローディン３を導入したマウス線維芽細胞に形成されたＴＪストランド（凍結割断レプリカ像）
スケールバー：100 nm
3)クローディンファミリーの発現とＴＪストランドの構造
クローディンファミリーの発現に関して重要なことが二点ある。第一に、各クローディンは特有の組織発現パターンり､す12)。より正確には、組織ごとでなく細胞のタイプによって発現がかなり細かく規定されている20,21)。第二に、ほとんどの細胞では複数のクローディンタイプが1細胞に共発現している21,22)。ではこのとき、異なる複数のクローディンはどのようなかたちでＴＪに組み込まれているのだろうか。Ｌ細胞を用いた一連のＴＪ再構炊ｾ験より、ＴＪストランドはこれらの異なるクローディンタイプが共重合してできていることがわかった。すなわち、ＴＪストランドには異なるクローディンが混ざっており、細胞間で見た場合、クローディンタイプはホモにもヘテロにも会合できる22)（図4A）。つまり、ＴＪの構造と機能の単位であるＴＪストランドは一般に複数のクローディンタイプのモザイクから成り、上皮の種類によってその組み合わせが異なる。したがって、ＴＪストランドは構造的に多様性をもつと言ってよい。さらにクローディン以外のＴＪの膜タンパクｿであるオクルディン、JAMなどがＴＪに存在するが、これらがＴＪストランドそのものに組み込まれているのか、そのごく近傍に存在するのかは今のところ不明である。
５．ＴＪのバリア機能の多様性
先述の通り、ＴＪのバリア特性は上皮のタイプによって大きく異なるが、その分子メカニズムを理解することはこの研究分野におけるきわめて重要な課題であった。ＴＪのバリア機能を簡便かつ最も感度よく検出する方法として、経上皮電気抵抗(transepithelial electric resistance: TER)の測定がある。細胞膜の電気抵抗がきわめて高いのに対して、ﾀ際の上皮細胞シートの電気抵抗値はparacellular pathwayの寄与によって低くなる。その程度から、イオンに対するparacellular pathwayの透過性、すなわちＴＪのバリア機能を見積もることができるが、上皮細胞シートの由来によってTER値は5 ? x cm2程度から5000 ? x cm2以上と様々である4)。ﾀは、上皮のタイプによってＴＪストランドの形態的な複雑度に多様性があることが知られており、ＴＪストランドの本数とTER値には概ね相関があると報告されてきた5,23)。ところが、中にはＴＪストランドの発達度が似通った上皮間でもTER値が大きく異なる場合があったり24)、paracellular pathwayの電荷選択性(陽イオンと陰イオンのどちらがより透過しやすいか)が上皮によって異なるという事ﾀから4)、ＴＪには量的な違い以外に何らかｖｽ的な違いが存在することが一方で指摘されていた。
現在、こｖｽ的な違いは、各上皮細胞のＴＪストランドを構成するクローディンタイプのセットの多様性に起因すると考えられており、ここ４，５年の間にこのアイデアが正しいことが国内外の研究により証明されつつある。具体的には、内在性に複数のクローディンを発現している培養上皮細胞（ほとんどは、この研究分野で歴史的に最もよく用いられてきたイヌ腎臓由来のMDCK 細胞）に外から特定のクローディンを強制発現させることによって、ＴＪのバリア特性が変化する。たとえばクローディン1,4陽性、クローディン2陰性のMDCK細胞にクローディン2を強制発現させると、ＴＪストランドの形態はほとんど影響を受けないにもかかわらず、TERが数十分の一に減少するとともに、paracellular pathwayの陽イオン選択性が高まる25,26)。一方、クローディン4や8を強制発現させると、TERは上昇し、陽イオンに対する透過性が下がるが、陰イオンの透過性にはほとんど影響がない27,28)。さらに、人為的に変異を入れて細胞外領域の構造や荷電の分布を変えたクローディンを強制発現させると、それに応じてＴＪの電荷選択性も変化する29,30)。
これらｖｾ験結果は、発現するクローディンの組み合わせや量比によって、ＴＪの「穴」の数あるいは大きさ、さらに電荷選択性が規定されることり､している。そして、この穴の炊^は、ＴＪストランド内でのクローディン分子の細胞外領域の立体構造や荷電に依存するはずである（図4B）。一部のクローディンがＴＪストランドに「穴」をつくり、他のクローディンは「壁」をつくる炊^をもつという考え方がある一方、相性の悪いクローディン同士が対合した場合に「穴」が生じるという考え方も可能であるが、詳細はまだよくわかっていない。
ただし、このようｔｾ験には限界がある。特定のクローディンを培養上皮細胞に外から導入しても、観測できるのはあくまで内在性クローディンを含めたセットとしての炊^なので、用いる細胞によって測定結果が異なることがある31)。さらに外来性クローディンの導入が内在性クローディンの局在等に影響を及ぼす場合もある28)。このような理由から、ＴＪのバリア特性の分子論的芽ﾝには難しい面がある。もし、クローディンを全く発現せずＴＪも持たない上皮細胞株が存在して、これに思い通りの組み合わせのクローディンを導入してＴＪをつくらせてその機能を解析できれば、この点についてさらに考察を進めることができるだろう。
現在、ＴＪストランドのさらに微細な構築についてはまだ不明な点が多い。ＴＪストランドにおいてクローディン分子はどのような立体構造をとっているのか。ＴＪストランドの単位はクローディンのモノマーなのかオリゴマーなのか。ＴＪストランドの「穴」はクローディンが細胞間で対合する部分に存在するのか、それとも隣り合うクローディンとの間に存在するのか。これらの疑問に答えるためには構造生物学的研究の成果を待たなければならない。
図４ 複数のクローディンタイプからなるＴＪストランドの構造のモデル
（左）簡単化のためクローディンＡ，Ｂ（異なる色）の2種類からできているＴＪストランドを表す。一般にＴＪストランドは異なるクローディンタイプのモザイクである。詳細は本文。
（右）クローディンＡが「壁」、クローディンＢが「穴」を作る炊^のクローディンである場合のモデル。ただし、「穴」ｅｾ際にストランド内のどこに形成されるのかは不明である。もし穴の内部がマイナスに荷電していれば、ＴＪは陽イオンを通しやすくなると予想される。
６．ＴＪストランドのダイナミクス
ＴＪストランドはクローディンがつくる細胞膜内の繊維状ポリマーと考えられる。繊維状のタンパクｿポリマーと言えば、重合、脱重合のダイナミクスがその生理機能にきわめて重要な意味をもつ細胞骨格群がすぐに思い浮かぶが、ＴＪストランドは細胞膜内でいったいどのような動態り､すのだろうか。
蛍光タンパクｿGFPとクローディン1の融合タンパクｿをL細胞に発現させてできるＴＪ様構造では、上皮細胞のＴＪよりもＴＪストランドの集まりが粗である場合が多く、その結果、1本のＴＪストランドを蛍光顕微鏡下で可視化することができる17,32)。そこでこの細胞を生きたまま観察したところ、たいへん興味深いことに、ＴＪストランドは、端と端あるいは端と側面で切れたりつながったりと、細胞膜内できわめてダイナミックにふるまうことがわかった32)。この現象はあくまでもＬ細胞による再構成系で観察されたものであり、上皮細胞のＴＪにそのまま当てはめられるか否かはまだわからない。しかし、このようなＴＪストランドのダイナミックな再編成が上皮細胞でも起きているとすれば、ＴＪは、全体のバリアを破綻させることなく、しかしながらタンパクｿ等の高分子をも含む符ｽがゆっくりと通るルートになるのではないか（図５）。今後、ＴＪを介する符ｽ輸送を論じる際には、ＴＪストランド内にある「穴」を介する小分子の輸送に加えて、ＴＪストランドの再編成に起因するこのような遅い符ｽ輸送の可能性が十分に考慮されるべきであろう。
図５ ＴＪストランドのダイナミックな再編成による符ｽ輸送のモデル
ＴＪストランドが切れたり繋がったりすることによって、符ｽがＴＪを超えてゆっくりと受動的に移動することができる。詳細は本文。
７．３細胞結合とトリセルリン：ＴＪ研究の新しい展開
ＴＪは細胞周囲をベルト状に取り巻いており、細胞シートを見渡した場合にどの細胞間隙もシールすることになるので、細胞シートにとって十分なバリアとして機能する、という説明はもっともにきこえる。しかし厳密にはこれでは不十分である。なぜなら、細胞シートでは必ず三つの細胞が接する点（tricellular contact, tricellular junction とよばれる。本稿では「3細胞結合」とよぶ）が多数存在するが、この部分のシーリングはクローディンによって2細胞間で形成されるＴＪだけでは説明できないからである。上皮のバリア機能を考えた場合、ＴＪシステムの弱点とも言えるこの場所を塞ぐことも重要である。
3細胞結合については、ﾀは1970年代前半に電子顕微鏡によってすでにその特殊な形態が観察されている33,34)。その報告によると、この場所では３方向からＴＪがぎりぎりまで迫って３細胞が接する部位を絞り込むとともに、最も内側には、どの２細胞間にもapical-basal方向に長く伸びるＴＪストランドが存在し、結果的にこの部分に細いチューブを形成して符ｽを透過させにくくしている（図6A）。この一番内側のＴＪはtricellular ＴＪ（以下ｔＴＪ）と呼ばれているが、どのようなメカニズムでｔＴＪの特殊な構造が形成されるかは知られていない。
月田研究ｺの池ノ内らは、ＴＪを構成する膜タンパクｿであるオクルディンやクローディンの遺伝子が、上皮?間充織転換に関わる転ﾊ因子Snailによって著しく発現抑制を受けることを見出した35)。そこで、ＴＪに関わる未知膜タンパクｿをさらに探索する目的で、Snailを導入して上皮細胞の形ｿりｶわせた細胞で発現の下がる遺伝子群のジーンチップ解析を行った。その結果、ごく最近、ｔＴＪに濃縮する新規膜タンパクｿを同定することに成功し、これをトリセルリン(tricellulin)と名付けた36) （図6B）。トリセルリンはやはり４回膜貫通型タンパクｿで、興味深いことにC末端側細胞ｿ領域の約130アミノ酸にわたってオクルディンと高い相同性り､す。また染色体上で両遺伝子が隣り合っていることからも、落ﾐが進化的に由来を同じくすることは間違いない。しかし免疫電子顕微鏡法で観察したところ、オクルディンがＴＪストランド全域に局在するのに対し、トリセルリンは上皮細胞のｔＴＪのＴＪストランドに高度に濃縮していることが明らかになった36)。
トリセルリンの機能を調べるために、RNAi法によってその発現を抑えたマウス上皮細胞を作製したところ、興味深いことに3細胞結合におけるＴＪの構築に異常が見られた。さらに不思議なことに、トリセルリンが無くなると2細胞間のＴＪまでもが脆弱になることがわかった36)。ｔＴＪ、さらにはＴＪ全体の構築におけるトリセルリンの役割の解明が、この分野の最新かつ本ｿ的な研究課題として浮上してきた。トリセルリンとクローディンの相互作用などについて現在研究が進められている。
図６ 3細胞結合とトリセルリン
(A)3細胞結合とトリセルラータイトジャンクション
3細胞結合（＊）におけるＴＪストランドの様子を沫M的に表す。右下は細胞シートの３細胞結合部分（＊）を上から見た図。詳細は本文。
(B)マウス上皮細胞株Eph4細胞におけるトリセルリンとオクルディンの二重蛍光抗体染色像。トリセルリンは3細胞結合部分（矢頭）に強く濃縮する。
スケールバー：10 um
８．個体におけるタイトジャンクションの機能?クローディンノックアウトマウスとクローディン病
従来、ＴＪのバリア機能が個体の発生や様々な器官の生理機能に必須であることｗH明とされてきたが、クローディン同定以前にこのことりｾ証した例はなかった。なぜなら、ＴＪの機能を個体レベルで人為的に操作する方法がなかったからである。しかし、最近になってクローディン遺伝子ノックアウトマウスが作出され、個体におけるＴＪのバリア機能の重要性が徐々に明らかになりつつある。乾燥に対する皮膚のバリア、血液脳関門、内ｦのバリア、ミエリンのバリアなど、ＴＪが関与する様々なバリア機能の異常による影響が、軽微な症状から致死まで報告されている37-43)（表１）。
このような研究によって、従来の予想を検証するだけでなく、全く新しい知見が得られることが十分に期待できる。たとえば、クローディン１遺伝子欠ｸマウスは皮膚からの脱水によって生後１日以内に死亡する。このマウスの解析から、マウス表皮におけるＴＪの役割が初めて明らかになったが（３７）、この結果は、私たちの表皮には機能的なＴＪが存在しないというこれまでの皮膚科学の通説を覆すものである。
さらに、ノックアウトマウスの解析と前後して、ヒトの遺伝炊]患の原因遺伝子としてもクローディンが見つかっており、その病態がＴＪのバリア異常によって芽ﾝされようとしている13,44,45)（表２）。今後の研究によって、バリア異常を伴う種々ｖｼ患におけるＴＪの関与についてさらに理解が進むだろう。個体レベルで上皮のバリア機能について解析できるようになったことは、クローディンの同定がこの分野にもたらした大きな貢献と言える。
表１．クローディン遺伝子ノックアウトマウス
|
遺伝子 |
表現型（ＴＪが影響を受ける細胞） |
文献 |
|
クローディン1 |
皮膚バリア異常による脱水・致死（表皮細胞） |
(37) |
|
クローディン5 |
血液脳関門不全・致死（脳血管内皮細胞） |
(38) |
|
クローディン11 |
行動異常（オリゴデンドロサイト） |
(42) |
|
|
精子形成不全による雄不妊（セルトリ細胞） |
(42) |
|
|
蝸牛管電位の異常と難聴（内ｦ血管条細胞） |
(40,41) |
|
クローディン14 |
内ｦ有毛細胞変性と難聴（有毛細胞） |
(39) |
|
クローディン19 |
行動異常（シュワン細胞） |
(43) |
表２．クローディン遺伝子の変異が原因のヒト遺伝ｾ患
|
遺伝子 |
ｾ患（ＴＪが影響を受ける器官） |
文献 |
|
クローディン1 |
魚梨ﾟ掾i皮膚）・胆管炎（肝臓） |
(45) |
|
クローディン14 |
難聴（内ｦ） |
(13) |
|
クローディン16 |
低マグネシウム血症（腎臓） |
(44) |
９．おわりに
本稿ではＴＪのバリア機能を担う分子基盤について、クローディンファミリーを中心に解説した。クローディンの同定によってＴＪ研究は急速に進み、細胞生物学にとどまらず、個体レベルの生理学・医学へと広がりを見せている。一方で、本文中でも述べた通り、クローディンの詳細な分子構造、ＴＪ構築におけるトリセルリンの機能の分子メカニズムの解明など、まだ明らかにすべき本ｿ的な課題が数多く残されている。たとえば、クローディン分子が細胞膜上でＴＪストランドをつくるために重合するメカニズムには不明な点が多い。上皮細胞ではＴＪは細胞膜側面の最もアピカル領域にだけ作られ、それ以外の細胞膜領域ではたとえクローディンが大量に存在していてもＴＪストランドが形成されないことから、クローディンの重合を制御するなんらかの機構が存在すると思われる。さらに、上皮細胞の種類によってＴＪストランドの発達度（量、パターン）が異なる理由もよくわかっていない。本文では触れなかったが、ZO-1などのクローディン細胞ｿドメインに結合する膜裏打ちタンパクｿがこれらの制御機構の鍵を握る可能性がある。ＴＪに関わるこのような基礎的で重要な問題について今後の研究の成果が期待される。
最後に、あまり知られていない事ﾀとして、系統発生において上皮細胞にＴＪをもつのは脊椎動物と原索動物（ホヤ）のみであることを付け加えたい46)。一般に無脊椎動物には、ＴＪの代わりにセプテートジャンクション（以下ＳＪ）という、隣り合う細胞の細胞膜が完全に離れた、ＴＪとは形態が全く異なる細胞間接着構造が存在し、これが細胞間隙のバリア機能を担っている46)。ただし、ＳＪと一言で呼ばれる構造にもその形態に多様性があり、それらが系統発生上の種間あるいは組織間で相同分子によって構成されているかどうかは今のところほとんどわかっていない。不思議なことに、ショウジョウバエのＳＪにクローディンの相同分子が存在し、ﾀ際にバリア機能に関わるという興味深い報告もある47,48)。いずれにしても、マウス個体の生存に必須であることが明らかになったＴＪが、動物界全体を見渡して共通に見られる細胞構造ではないという事ﾀにはいささか驚かされる。ＳＪもＴＪも、個体における体液の恒常性というきわめて重要な生理に関わる細胞間接着構造である。一般に、細胞機能の違いが進化におけるボディープランの選択に影響した可能性は十分にあるのではないだろうか。ＳＪとＴＪの構造と機能を比較することによって、将来、進化における上皮細胞によるＴＪの獲得と脊椎動物の出現が関係づけられるようになるかもしれない。
哽
私が大学院生のときから１３年余にわたり研究の日々を共にし、サイエンスを楽しむことを教えてくださった恩師、故月田承一郎博士に本総説を捧げる。
本文で紹介した研究の多くは、京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学講座において、月田承一郎教授の指導のもと、研究ｺスタッフと多くの大学院生の協力によって生まれたものであることをここに記し、心より滑ﾑいたします。
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