last up date; 2018/01/18

研究内容


1. 膵臓β細胞に発現するTRPM2のインスリン分泌への関与

温度感受性TRPチャネルの1つであるTRPM2(Transient Receptor Potential Melastatin 2)チャネルはカルシウム透過性を持った非選択性陽イオンチャネルであり、所属研究室より、体温近傍温度条件下でcADPRによって活性化されること、膵臓β細胞に発現することを明らかにしている (Togashi el al. 2006)。膵臓β細胞から分泌されるインスリンは生体で血糖を低下させる唯一の有効な手段であり、この分泌機能の破綻は高血糖を生じ、糖尿病を引き起こす。インスリン分泌はそのコントロールは基本的にはグルコースが行い、さらに多くの因子により厳密な調節を受けているが、そのメカニズムは未だ完全には明らかになっていない。TRPM2を活性化するcADPRがインスリン分泌に関与している報告(Takasawa et al. 1993)や、細胞内カルシウム濃度上昇がインスリン分泌に必要であることから、TRPM2がインスリン分泌に関与していることが推察された。 そこで私はTRPM2のインスリン分泌への寄与を明らかにするため、TRPM2ノックアウトマウスの解析を行っている。これまでに、TRPM2ノックアウトマウスにおいてインスリン分泌異常に伴う高血糖が認められること、膵臓β細胞においてTRPM2がグルコース及び消化管ペプチド刺激による細胞内カルシウム濃度上昇およびインスリン分泌に関与していることを明らかにした(Uchida et al. 2011)。 現在TRPM2の糖尿病発症への関与を明らかにすることを目的として検討を行っている。この知見により、糖尿病発症メカニズムの解明もしくは糖尿病治療のターゲットとなる可能性を明らかにできると考えている。

2. 冷涼環境における代謝調節

1.の研究の過程で、数℃の飼育温度の低下でもその変化に順応するように代謝機能を変化させることを示唆する結果を得た。そこで私は、その詳細を検討するために新たに冷涼環境暴露モデル(外気温20℃にて飼育)を作製し、その代謝機能変化について解析を行った。その結果、冷涼環境モデルマウスでは糖負荷に対するインスリン分泌能の低下とそれに伴う高血糖が認められた。またこのマウスは体重及び体温に変化は認められなかったが、摂食量増大や血中遊離脂肪酸量低下などが認められた。さらに各脂肪組織を比較すると、皮下脂肪においてのみ脂肪合成が亢進しており、脂肪を蓄積していた。これらの結果は、恒温動物は軽微な温度変化をも感じて代謝機能を大きく変化させていることを示すものであり、体脂肪量を変化させることなくエネルギーを皮下脂肪に優先的に貯蔵して、より気温が低下し体温維持のために強いエネルギー消費が必要となる場合に備えるための適応であると考えられる(Uchida et al. 2010)。

3. TRPA1リガンドの探索及びその活性化メカニズムの解明

17℃以下という冷たい温度で活性化されるTRPA1(Transient Receptor Potential Ankyrin 1)チャネルは主に感覚神経に発現し、痛みや辛み感覚の受容に関与していることが明らかになりつつある。私は、新規リガンドの探索及びその作用メカニズムについて主にTRPA1チャネルの点変異体を用いた電気生理学的手法により検討を行っている。これまで共同研究により、いくつかの活性化刺激・物質を見いだしている(Fujita et al. 2008,Gachons et al. 2011)。 TRPA1チャネルは温度や機械刺激などの物理的刺激から、辛み成分などの辛み成分までその活性化刺激・物質は他のTRPチャネルでもみられないほど多岐にわたる、ユニーク(奇妙?)なチャネルである。逆に、この性質は侵害刺激を感じる上ではリーズナブルであるといえる。私は、いくつかのリガンド・刺激による活性化の分子基盤を明らかにすることで、このユニークなチャネルの活性化(開口)機構に迫っていきたいと考えている。

発表論文

 
36.*Fujita F, Uchida K, Takayama Y,Suzuki Y, Takaishi M, *Tominaga M.
Hypotonicity-induced cell swelling activates TRPA1.
J Physiol Sci. in press
35.Nakato J, Ho YY, Omae R, Mizushige T, Uchida K, Tominaga M, Kim M, Goto T, Takahashi N, Kawada T, Akiduki S, Kanamoto R, *Ohinata K.
l-Ornithine and l-lysine stimulate gastrointestinal motility via transient receptor potential vanilloid 1.
Mol Nutr Food Res. 61(11).2017 Nov.
34.*Ohara K, Fukuda T, Ishida Y, Takahashi C, Ohya R, Katayama M, Uchida K, Tominaga M, Nagai K.
β-Eudesmol, an oxygenized sesquiterpene, stimulates appetite via TRPA1 and the autonomic nervous system.
Sci Rep. 7(1):15785, 2017 Nov.
33.Kim M, Furuzono T, Yamakuni K, Li Y, Kim YI, Takahashi H, Ohue-Kitano R, Jheng HF, Takahashi N, Kano Y, Yu R, Kishino S, Ogawa J, Uchida K, Yamazaki J, Tominaga M, Kawada T, *Goto T.
10-oxo-12(Z)-octadecenoic acid, a linoleic acid metabolite produced by gut lactic acid bacteria, enhances energy metabolism by activation of TRPV1.
FASEB J. 31(11):5036-5048.2017 Nov.
32.Zhang T, *Tanida M, Uchida K, Suzuki Y, Yang W, Kuda Y, Kurata Y, Tominaga M, *Shibamoto T.
Biphasic Renal Sympathetic Response to Hemorrhagic Hypotension in Mice.
Shock. 48(5):576-582, 2017 Nov.
31.Zhang T, *Tanida M, Uchida K, Suzuki Y, Yang W, Kuda Y,Kurata Y, Tominaga M, *Shibamoto T.
Mouse Anaphylactic Hypotension Is Characterized by Initial Baroreflex Independent Renal Sympathoinhibition Followed by Sustained Renal Sympathoexcitation
Front. Physiol. 8:669, 2017 Sep.
30.Kittaka H, Uchida K*, Fukuta N, Tominaga M*. Lysophosphatidic acid-induced itch is mediated by signaling of LPA5 receptor, phospholipase D and TRPA1/TRPV1.
J Physiol. 595(8):2681-2698, 2017 Apr.
29.Sun W, Uchida K*, Takahashi N, Iwata Y, Wakabayashi S, Goto T, Kawada T, Tominaga M*. Activation of TRPV2 negatively regulates the differentiation of mouse brown adipocytes.
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28.Takaishi M, Uchida K, Suzuki Y, Matsui H, Shimada T, Fujita F*, Tominaga M*. Reciprocal effects of capsaicin and menthol on thermosensation through regulated activities of TRPV1 and TRPM8.
J. Physiol. Sci. 66(2):143-155, 2016, Mar.
27.Sun W, Uchida K*, Suzuki Y, Zhou Y, Kim M, Takayama Y, Takahashi N, Goto T, Wakabayashi S, Kawada T, Iwata Y, Tominaga M*. Lack of TRPV2 impairs thermogenesis in mouse brown adipose tissue
EMBO Rep. 17(3):383-399,2016, Mar.
26.Uchida K#*, Demirkhanyan L#, Asuthkar S, Cohen A, Tominaga M, Zakharian E.* Stimulation dependent gating of TRPM3 channel in a planar lipid bilayer
# equal contribution
FASEB J. 30(3):1306-1316, 2016, Mar.
25.Kim M, Goto T, Yu R, Uchida K, Tominaga M, Kano Y, Takahashi N, Kawada T*. Fish oil intake induces UCP1 upregulation in brown and white adipose tissue via the sympathetic nervous system
Sci Rep. 5:18013, 2015, Dec.
24.Watanabe M, Suzuki Y, Uchida K, Miyazaki N, Murata K, Matsumoto S, Kakizaki H, Tominaga M.* Trpm7 contributes to intercellular junction formation in mouse urothelium.
J Biol Chem. 290(50):29882-29892, 2015,Dec.
23.Jang Y, Lee SH, Lee B, Jung S,Khalid A, Uchida K, Tominaga M, Jeon D*, Oh U*. TRPM2, a Susceptibility Gene for Bipolar Disorder, Regulates Glycogen Synthase Kinase-3 Activity in the Brain
J Neurosci. 35(34):11811-11823, 2015, Aug
22.Ohara K*, Fukuda T, Okada H, Kitao S, Ishida Y, Kato K, Takahashi C, Katayama M, Uchida K, Tominaga M. Identification of Significant Amino Acids in Multiple Transmembrane Domains of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) for Activation by Eudesmol, an Oxygenized Sesquiterpene in Hop Essential Oil
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21.Yamawaki H, Mihara H, Suzuki N, Nishizono H, Uchida K, Watanabe S, Tominaga M, Sugiyama T. Role of transient receptor potential vanilloid 4 activation in indomethacin-induced intestinal damage.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1;307(1):G33-40. 2014 Jul
20.Yoshida M, Dezaki K, Uchida K, Kodera S, Lam NV, Ito K, Rita RS, Yamada H, Shimomura K, Ishikawa SE, Sugawara H, Kawakami M, Tominaga M, Yada T, Kakei M. Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion.
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J Nat Prod. 77(2):285-297, 2014, Feb.
18. Takaishi M, Uchida K, Fujita F and Tominaga M. Inhibitory effects of monoterpenes on human TRPA1 and the structural basis of their activity
J Physiol. Sci. 64: 47-57, 2014, Jan.
17. Zhou Y, Suzuki Y, Uchida K, Tominaga M*. Identification of a splice variant of mouse TRPA1 that regulates TRPA1 activity.
Nat Commun. 6;4:2408, 2013.
16. Uchida K*, Tominaga M*. Extracellular zinc ion regulates TRPM5 activation through its interaction with a pore loop domain
J. Biol. Chem. 288; 25950-25955, 2013
15. Fumitaka F, Uchida K, Takaishi M, Sokabe T, Tominaga M.  Ambient temperature affects the temperature threshold for TRPM8 activation through interaction of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. J. Neurosci.33: 6154-6159, 2013
14. Miura S, Takahashi K, Imagawa T, Uchida K, Saito S, Tominaga M, Ohta T. Involvement of TRPA1 activation in acute pain induced by cadmium in mice. Mol Pain. 9:7, 2013
13. Oda S, Uchida K, Wang X, Lee J, Shimada Y, Tominaga M, Kadowaki M. TRPM2 contributes to antigen-stimulated Ca2+ influx in mucosal mast cells. Pflu"gers Archiv - European Journal of Physiology 465:1023-1030, 2013 
12. Takaishi M, Fujita F, Uchida K, Yamamoto S, Sawada (Shimizu) M, Hatai (Uotsu) C, Shimizu M, Tominaga M* 1,8-cineole, a TRPM8 agonist, is a novel natural antagonist of human TRPA1 Molecular Pain 8:86(2012)
11. #Uchida K*, #Miura Y, Nagai M, and Tominaga M* Isothiocyanates from Wasabia japonica activate transient receptor potential ankyrin 1 channel  Chem. Senses 37: 809-818 (2012)
# equal contribution * corresponding author
10. #Komatsu T, #Uchida K*, Fujita F, Zhou Y and Tominaga M* Primary alcohols activate human TRPA1 channel in a carbon chain length-dependent manner Eur. J. Physiol. 463: 549-559 (2012)
# equal contribution * corresponding author
9. Ristoiu V, Shibasaki K, Uchida K, Zhou Y, Ton B, Flonta M, Tominaga M, Hypoxia-induced sensitization of transient receptor potential vanilloid 1involves activation of hypoxia-inducible factor-1 alpha and PKC. Pain 152:936-945(2011)
8. Gachons C, Uchida K, Bryant B, Shima A, Sperry J, Dankulich-Nagrudny L, Tominaga M, Smith,A, Beauchamp G, Breslin P. Unusual pungency from extra-virgin olive oil is due to restricted spatial expression of oleocanthal's receptor. J Neurosci. 31. 999-1009 (2011)
7. Uchida K, Dezaki K, Damdindorj B, Inada H, Shiuchi T, Mori Y, Yada T, Minokoshi Y, Tominaga M. Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice. Diabetes. 60. 119-126 (2011).
Commentaryにて紹介; TRP-ing Down the Path to Insulin Secretion. Diabetes.60.28-29 (2011)
6. Kawaguchi H, Yamanaka A, Uchida K, Shibasaki K, Sokabe T, Maruyama Y, Yanagawa Y, Murakami S, Tominaga M. Activation of polycystic kidney disease-2-like 1 (PKD2L1)/PKD1L3 complex by acid in mouse taste cells. J Biol Chem. 285. 17277-17281 (2010)
5. Uchida K, Shiuchi T, Inada H, Minokoshi Y, Tominaga M. Metabolic adaptation of mice in a cool environment. Pflugers Arch - Eur J Physiol. 459. 765-774 (2010)
4. Mochizuki T, Sokabe T, Araki I, Fujishita K, Shibasaki K, Uchida K, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. The TRPV4 cation channel mediates stretch-evoked Ca2+ influx and ATP release in primary urothelial cell cultures. J Biol Chem. 284. 21257-21264 (2009)
3. Fujita F, Uchida K, Moriyama T, Shima A, Shibasaki K, Inada H, Sokabe T, Tominaga M. Intracellular alkalization causes pain sensation through activation of TRPA1 in mice. J Clin Invest. 118. 4049-4057 (2008)
2. Katayama N, Nakajou K, Komori H, Uchida K, Yokoe J, Yasui N, Yamamoto H, Kai T, Sato M, Nakagawa T, Takeya M, Maruyama T, Otagiri M. Design and evaluation of S-nitrosylated human serum albumin as a novel anticancer drug. J Pharmacol Exp Ther. 325. 69-76 (2008)
1. Honda M, Uchida K, Tanabe M, Ono H. Fluvoxamine, a selective serotonin reuptake inhibitor,exerts its antiallodynic effects on neuropathic pain in mice via 5-HT2A/2C receptors. Neuropharmacology. 51. 866-872 (2006)

その他の業績

<受賞>
2012年3月 
  平成23年度 入澤宏・彩記念若手研究奨励賞日本生理学会奨励賞 [イオンチャネル・トランスポーター分野]受賞
<総説等>
*Uchida K, Dezaki K, Yoneshiro T, Watanabe T, Yamazaki J, Saito M, Yada T, Tominaga M, *Iwasaki Y.
Involvement of thermosensitive TRP channels in energy metabolism.
J Physiol Sci. 67(5):549-560, 2017 Sep.
4.Sun W, Uchida K, Tominaga M*. TRPV2 regulates BAT thermogenesis and differentiation.
Channels (Austin). 2016 Aug 29:0. [Epub ahead of print](査読あり)
3.Uchida K*, Tominaga M*. The role of TRPM2 in pancreatic β-cells and the development of diabetes.
Cell Calcium. 56; 332-339 (2014)  *; corresponding author(査読あり)
2.Uchida K* and Tominaga M* The role of thermosensitive TRP (transient receptor potential) channels in insulin secretion. Endocrine J 58:1021-1028(2011)  *; corresponding author(査読あり)
 PMID:21785227
1.Uchida K and Tominaga M, TRPM2 modulates insulin secretion in pancreatic beta-cells. ISLETS Published
<著書>
2. Tominaga M and Uchida K. Chapter 22 Temperature-evoked channel activation: Simultaneous detection. Patch Clamp Techniques Edited by Okada Y. Springer 343-352 (2012)
1. 富永 真琴、内田 邦敏 20章 パッチクランプバイオセンサー法による温度受容解析 最新パッチクランプ実験技術法 岡田泰伸(編) (株)吉岡書店 203-209 (2011)
<国内シンポジウム発表>
5.内田 邦敏, Zakharian Eleonora, 富永 真琴, 山崎 純
人工再構成系を用いた温度感受性TRP チャネルの機能解析
第54回日本生物物理学会年会 シンポジウム 2SDA 新学術領域研究「温度を基軸とした生命現象の統合的理解」共催 温度生物学の挑戦 (The Developing Field of Thermal Biology) 2016年11月. つくば
4.Uchida K Wuping S and Tominaga M.
色脂肪組織における温度感受性TRPチャネルの生理的役割
第93回日本生理学会年会シンポジウム 11.TRPチャネル機能から探る食欲・エネルギー代謝調節機構 2016年3月.札幌. 本シンポジウムの共同オーガナイザーを務める.
3.Uchida K, and Tominaga M.
The physiological roles of thermosensitive channel TRPM2
第91回日本生理学会年会シンポジウム 26.熱による細胞機能の調節 2014年3月. 鹿児島.
2.Uchida K and Tominaga M.
The role of thermosensitive TRP (transient receptor potential) channels in pancreatic β-cells functions.
第89回日本生理学会年会 シンポジウム 1. TRPチャネルの産業応用 2012年3月. 長野. 本シンポジウムの共同オーガナイザーを務める.
1.Uchida K, Dezaki K, Damdindorj B, Mori Y, Minokoshi Y, Yada T, Makoto Tominaga.
TRPM2 is a key player for insulin secretion.
第87回日本生理学会年会 シンポジウム 34.インスリン分泌制御機構の新展開. 2010年5月. 岩手.
<国際学会発表>
3.Uchida K and Tominaga M. The role of TRPM2 channels in pancreatic β-cells functions. 2012 International ion channel conference. 2012年8月. 韓国.
2. Uchida K, Dezaki K, Damdindorj B, Mori Y, Minokoshi Y, Yada T, Tominaga M.
TRPM2 is a key player for insulin secretion. TRP2010. 2010年9月.ベルギー.
1. Uchida K, Inada H, Shiuchi T, Minokoshi Y, Tominaga M.
Cool environment induced modulation of glucose homeostasis in mice. IUPS. 2009年8月.京都

略歴


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uchida#
  (#の後ろに@college.fdcnet.ac.jpが省略されています)
福岡歯科大学 細胞分子生物学講座 分子機能制御学分野
〒814-0193 福岡県福岡市早良区田村2-15-1