てんかんは、総人口の0.5–1%が発症する最も有病率が高い脳疾患の一つです。てんかんは突発的に生じるけいれん発作や意識消失発作を反復する疾患の総称であり、脳の神経細胞や神経回路の異常興奮により引き起こされます。てんかん原因遺伝子の多くが神経細胞の興奮を司るイオンチャネルをコードしていることから、遺伝学的要因が関与するてんかんを「チャネル病」と捉えることも少なくありません。一方、近年の次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析や全ゲノム解析の手法が進歩したことにより、稀な遺伝性疾患の遺伝子変異が見出されるようになってきました。

生体膜研究部門では、常染色体優性（顕性）外側側頭葉てんかんの原因遺伝子LGI1の受容体としてADAM22を見出し、これらタンパク質の機能解析を進めてきました。そして、2016年にヘルシンキ大学との共同研究にて、ADAM22遺伝子に複合ヘテロ接合型変異（２つの遺伝子座に異なる変異を有する）を有する最初のてんかん患者症例を報告しました[Muona, Fukata et al, Neurol Genet 2:e46 (2016)]。

その後、さらに17ヶ国の遺伝学者、臨床医との連携を進めて、ADAM22のホモ接合型変異もしくは複合ヘテロ接合型変異を有する19名の常染色体劣性（潜性）遺伝のてんかん脳症患者を見出し、「ADAM22てんかん脳症」という新たな疾患分類を提唱しました。これら患者さんは、いずれも難治性乳幼児てんかんを示しました。また、多くの患者さんはてんかん以外に、発達障害、知的障害、大脳萎縮、小脳萎縮、脳梁低形成などの症状を示しました。今回新たに見つかった13種類のADAM22変異タンパク質の機能解析を行ったところ、 ADAM22タンパク質の(1)成熟異常、(2)発現量の低下、(3)細胞膜表面での発現低下、(4)LGI1リガンドとの結合不全、そして(5)PSD-95足場タンパク質との結合不全が、「てんかん性脳症」の病態メカニズムであることが明らかになりました。本結果はヒトにおいてADAM22てんかん脳症という新しい疾患分類を提案し、その病態を明らかにした点で重要であると共に、多くの国際機関との共同研究としても意義深いと言えます。

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