研究成果

THIK-1チャネルは、ミクログリアやマクロファージに発現し、細胞機能の制御に関与するカリウムチャネルです。これまで、ステロイドである17βエストラジオール、コレステロール、プロゲステロンが、それぞれ異なるカリウムチャネルの機能を制御するという報告がなされていますが、ステロイドによるTHIK-1チャネルへの影響は分かっていませんでした。研究グループは「ステロイドがTHIK-1チャネルの機能を制御しているのではないか」という仮説のもと、その可能性について検討しました。 
 
7種のステロイド（10 μM）についてマウスTHIK-1チャネルに対する作用を調べたところ、エストラジオールが最も強い（約40％）電流抑制作用を示すことがわかりました。また、THIK-1チャネルの活性制御（開閉）に重要な部位のアミノ酸を、別のアミノ酸（アラニン）に置き換えると、抑制作用が消失しました。これらの結果から、エストラジオールはTHIK-1チャネルの活性制御機構に作用することで、その働きを抑制していると考えられます。
 
一方、実験で使用した濃度（10μM）は、エストラジオールの生理的濃度の数万倍も濃いため、この阻害作用は、通常のTHIK-1チャネルでは働いていないと思われます。しかし、ヒトの遺伝子のタイプの違いによって、THIK-1チャネルにも違い（多様体：variant）が見られます。そこで研究グループは、体内に存在する程度の濃度（生理的濃度）でも抑制を受けるタイプが存在するかどうか調べました。その結果、ヒトTHIK-1チャネルの多様体と同じようにアミノ酸残基を変化させたチャネルの一つ（T237S）の働きが、生理的濃度のエストラジオールにより、12％ほど抑制されることが明らかとなりました。この結果により、多様体においては、エストラジオールが何らかの役割を持つ可能性が示されました。また、多様体によりステロイドの作用が大きく異なるという知見は、他のチャネルに対する薬剤等の効果を考える上でも重要であると思われます。
 
 

 

科研費や補助金、助成金など

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生理学研究所では、このたびの震災により研究・教育活動に大きな支障が生じている大学・研究機関等の研究者および大学院生等の皆様を対象に、研究活動の継続・再開に向けた緊急支援を実施いたします。

研究環境の確保や実験の継続でお困りのことがございましたら、下記の問い合わせ先まで、遠慮なくご相談ください。

問い合わせ先：
生理学研究所 共同利用研究推進室
TEL：0564-55-7722

e-mail：collabo@nips.ac.jp

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本研究の発見

 今回の発見

1. ショウジョウバエの腸では、細胞接着に重要なタンパク質（sSJ構成タンパク質）を失うと、前駆細胞の頂端部にaPKCが異常に蓄積することで、幹細胞の過剰増殖が起こることを明らかにしました。
2. 分化過程にある前駆細胞では、sSJ構成タンパク質がaPKCを頂端部から排除することが、腸幹細胞の正常な増殖制御に重要であることを明らかにしました。
3. 分化過程にある前駆細胞において、sSJ構成タンパク質―aPKC―Kibra経路を介して幹細胞の増殖が調節される新たな分子機構を明らかにしました。

用語解説

図１　sSJ構成タンパク質を失うと、前駆細胞の頂端部にaPKCが残存し、幹細胞が異常増殖する。

図２　正常な腸では、分化過程の前駆細胞の頂端部にsSJ構成タンパク質が集まるのに伴い、aPKCが減少する。

図３　sSJ構成タンパク質を失った腸では、分化後期にもかかわらず頂端部にaPKCが残ったままの前駆細胞が多く観察される。

図４　sSJ構成タンパク質を失った腸で、幹細胞が異常増殖するメカニズム

 この研究の社会的意義

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本研究成果のポイント

•  脳の視床下部室傍核にあるNos1ニューロンが、単にエネルギー消費を増やすのではなく、全身の脂肪消費を選択的に高めることを発見しました。
•  Nos1ニューロンは、自律神経の一つである交感神経を通じて、脂肪組織や筋肉などの代謝を調節していました。
•  Nos1ニューロンは、マウスの休息期である昼間に脂肪消費を高めるリズムをつくっていました。
• Nos1ニューロンによる脂肪消費は、マウスが体重を維持するために必要でした。

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大規模スマートクラウドラボの特徴

1.   自動化・自律化・遠隔化に対応した大規模スマートクラウドラボ
   自動有機合成ユニット、自動無機合成ユニット、液体ハンドリングロボットなどをスマートコアに集中整備し、「つくる」「はかる」「わかる」「つなぐ」という研究プロセスをワンフロアで一気通貫に実行できる実験環境を構築。あわせて、各機関が保有する強磁場MRI装置、磁気共鳴装置群、放射光施設、クライオ電子顕微鏡、各種顕微鏡、次世代シーケンサー、質量分析装置などの高機能中核研究装置を高速ネットワークで接続し、遠隔利用やデータ連携に対応した統合研究環境として運用する。利用申込から実験の実行・データ取得までを束ねるポータルおよびオーケストレーションシステムを通じて、全国の研究者が遠隔から一連の研究プロセスを実行できる環境を提供する。
2. 　AI-readyなマルチモーダルデータ^※7基盤の構築
   AIによる科学的発見を支えるため、実験データそのものだけでなく、サンプルの由来、測定条件、解析条件、実験プロセスなどを含むメタデータを体系的に収集・管理。分野横断的に統一されたIDをサンプルに付与し、実験、測定、解析の全過程を追跡可能とすることにより、化学構造、物性、イメージング、生体機能、遺伝情報などの異種データを、同一サンプルを軸に統合し、AIが学習可能な高品質マルチモーダルデータとして蓄積。
3.   AIとロボティクスによる自律的研究サイクル
   実験プロセスの自動化・ハイスループット化により、従来の手作業に比べて実験効率を大幅に向上させることを目指す。AIが実験条件を最適化し、ロボットが実験を実行し、得られたデータをAIが解析し、次の実験設計へ反映する「自律的研究サイクル」の構築を推進する。このシステムにより、研究者は膨大な探索空間の中から有望な条件を効率的に見いだすことが可能となり、例えば、有機・無機触媒によるグリーンケミストリー、データ駆動型材料開発、バイオセンサーチップ開発、生体プローブ分子の設計、疾病治療薬のリポジショニング^※8など、社会的要請の高い研究テーマの推進が期待される。
4.   全国の研究者に開かれたインクルーシブサイエンス^※9
   特定の機関に閉じた実験施設ではなく、全国の研究者がクラウドを通じて高度な研究環境にアクセスできる共用基盤として運用。これにより、大型装置を自機関で保有していない大学・高専の研究者、地方の研究者、中小企業やスタートアップの研究者も、最先端の実験設備とデータ基盤を活用できるようになり、また、子育てや介護などにより長時間研究室に滞在することが難しい研究者に対しても、遠隔から研究に参加できる環境を提供。さらに、理論科学者や情報科学者が、実験分野の専門的設備を遠隔で利用できる環境を整えることで、異分野融合研究への参入障壁を低減。
5.   日本発のオープンでベンダーフリーな研究機器エコシステム
   日本分析機器工業会（JAIMA）との協力を通じて、分析機器のデータ、制御、運用の標準化と相互運用性の向上を推進。具体的には、分析・実験データの機械可読化に対応するMaiML^※10や、分析機器・ロボット制御のためのLADS OPC-UA^※11などの標準技術を活用し、メーカー横断・ベンダーフリーな実験環境の実現を目指す。これにより、特定ベンダーに過度に依存しないオープンな研究機器エコシステムを構築し、国内外の装置・ソフトウェアを柔軟に連携できる環境を目指す。なお、本事業に協力機関として参画するアマゾン・ウェブ・サービスジャパン合同会社は、クラウド活用に関する技術的な助言を行う。

期待される効果と主な目標

1.   研究生産性の飛躍的向上
   実験・解析自動化パイプラインの整備 5件以上、本事業の設備・データ基盤を活用した関連論文数 150報
2.   AI駆動型研究（AI for Science）の加速
   本事業における共同利用課題数 累計300件、蓄積・共有データ量 4.0 PB
3.   インクルーシブサイエンスの推進
   外部利用者数 年間300名
4.   次世代ハイブリッド人材の育成
   分野横断型専門人材（AI×専門分野）の輩出数 累計50名、教育プログラム参加人数 累計1,000名
5.   産業界への波及と国際競争力強化
   標準化規格の実装機器数 20台以上、新しい標準化規格に向けた参画企業数 4社以上

参画機関

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報道関係の皆様へ

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関係者コメント

自然科学研究機構 機構長 川合眞紀：  大規模集積研究システム形成先導プログラムに採択されたことは，大学共同利用機関法人がその本来のミッションに応える上で大きな力となります．先鋭的な自動化システムや人工知能のシステムを導入することで，共同利用共同研究の質と量をさらに強化し，国内外の学際研究の発展に貢献してまいります。

中核機関

自然科学研究機構 分子科学研究所　所長　渡辺芳人： 本プロジェクトの中核機関として、分子科学研究所はAIを活用する有機分子の自動合成から単離・構造決定、無機薄膜の作製や自動計測による構造や物性評価、UVSORにおける自動計測技術の開発など物質開発に関連する研究の自動化、自律化を目指して参ります。

連携機関

自然科学研究機構 生理学研究所　所長　伊佐 正： 生理学研究所としては、今回のプログラムによる基盤整備を通じて、電子顕微鏡やMRIなどの共同利用研究の自動化と 取得されたデータの利活用のハイスループット化を促進し、日本のどこにいても我々のリソースにアクセスできる体制を構築してAI時代のライフサイエンスを先導します。	自然科学研究機構 生命創成探究センター　センター長　加藤晃一： 本先導プログラムにおいて生命創成探究センターは、ロボティクスを基軸としたラボオートメーションを高度化し、高品質な生命科学データの創出を通じてAI時代の生命科学研究基盤の構築に貢献します。
自然科学研究機構 基礎生物学研究所　所長　三浦 正幸： 本先導プログラムにおいて基礎生物学研究所は、自動化による高品質データの蓄積・共有と、AIを用いた高効率解析によって、生物の多様で魅力的な現象の解明をインクルーシブに進める環境を構築していきます。	情報・システム研究機構　国立情報学研究所 所長　黒橋 禎夫： 国立情報学研究所（NII）では、国内の大学や研究機関に、広く共通の情報基盤を提供するとともに、最先端のAI研究開発・利活用を強力に推進しています。自然科学研究機構が構築するiLISをNIIの基盤と連携させるための、先端的な研究基盤を開発し、国内のAIfSをけん引する環境の構築を目指します。
情報・システム研究機構　国立遺伝学研究所 所長　近藤　滋： 国立遺伝学研究所は本先導プログラムにおいて、塩基配列データの標準化から登録、メタデータ整備、公開までを一貫して支える研究データ基盤を構築し、マルチモーダルデータ統合やAPI整備を通じて、AIを活用した仮説生成型研究を先導します。	総合研究大学院大学　 学長　永田 敬： 総合研究大学院大学SOKENDAIは、本プログラムの連携機関として、大学共同利用機関を基盤とする大学院教育を通じて分野専門性とAIスキルを併せもつ次世代の高度専門人材の育成に貢献します。
情報・システム研究機構　統計数理研究所　 所長　山下 智志： 統計数理研究所マテリアルズインフォマティクス研究推進センターは、独自の材料データベース、材料・化学分野向けAI基盤モデル、機械学習ソフトウェア、人材育成プログラムの提供を通じて、スマートラボの構築・運営に貢献します。	東京科学大学　ロボット未来創造センター センター長　中山 敬一： AI・ロボットによる科学研究の自動化は、日本の強みを最大限に生かし、我が国が再び世界トップレベルの科学力を取り戻すために不可欠です。本学は、その実現に向けて責任を持って技術開発に邁進します。
高エネルギー加速器研究機構　物質構造科学研究所 所長　船守 展正： 物質構造科学研究所は、分子科学研究所等と進めてきた放射光マルチビーム研究を更に発展させ、AI時代に相応しい量子ビーム設備の開発運用と人材育成を進めて参ります。この取り組みが、量子マルチビーム共創拠点の実現に向けた大きな一歩になることを期待しています。	日本電気株式会社　コンピュート統括部 統括部長　廣瀬　剛司： 日本電気株式会社は、本先導プログラムにおけるクラウドラボのポータル・オーケストレーションシステムの開発を通じ、AIと実験・データを統合した次世代研究環境の実現に貢献してまいります。あわせて研究プロセスの高度化を支え、新たな科学的成果の創出に寄与してまいります。

研究成果

脳は両手からの感覚入力を処理しています。しかし、脊髄の片側が損傷された場合、この情報処理の過程の変化は十分明らかにされておらず、手の運動回復に寄与するのかどうか分かっていませんでした。
 

本研究では、片側性脊髄損傷を受けた５頭のサルを対象に把握運動の回復過程を調べるとともに、長期間・高頻度で機能的MRIを用いて脳活動と結合性の変化を追跡しました。

その結果、把握運動が良好に回復した４頭では、麻痺側の手を刺激しても感覚運動野の手の領域の応答に大きな変化は認められませんでした。一方で、非麻痺手への刺激に対して、損傷後２〜５週間にかけて両側の感覚運動野の応答が増強し、その後徐々に減弱する動的な変化が観察されました。この変化は運動前野と補足運動野を含む脳全体にわたる運動ネットワークの再編を伴っていました。さらに、損傷と同じ側の感覚運動野の応答変化のパターンは、把握運動の変化と逆相関を示しました。つまり、強い応答と回復が十分でない状態に関連性が認められました。実際、回復不良の個体では、非麻痺手への刺激に対して広範囲の脳応答が持続しパフォーマンスの低下と関連していました。

これらの結果から、損傷後初期に見られる脳活動の増強は抑制コントロールの低下（脱抑制）を反映しており、これは運動ネットワークの大規模な再編に関与すると考えられます。その後、この脱抑制が減弱すると長期に渡って回復が見込める可能性が示されました。
 

本研究は、これまで主に麻痺側の手の脳活動に焦点を当ててきた従来研究とは異なり、非麻痺手への刺激応答という新たな視点から、脊髄損傷後の脳の適応メカニズムを明らかにしました。これにより、部分的脊髄損傷後の脳の再編様式に関する新しい理解が得られるとともに、将来的なリハビリテーション戦略の改善にもつながる可能性があります。

 

これらの図は、損傷前（健常）、回復初期、回復後期における手の触覚刺激に対する脳応答および運動ネットワークの変化を示します。健常時には、感覚運動野（水色と緑の球）が反対の手から感覚入力を受け、運動出力（黒矢印で片側表示）を送っています。片側脊髄損傷（赤い三角）後、回復初期には損傷側の手が麻痺します（斜線付きの手）。この時期、非麻痺手への刺激に対して両側の感覚運動野の応答が増強します（水色の上向き矢印）。この増強は、運動前野（小さい双円錐）および補足運動野（大きい双円錐）を含む脳全体にわたる運動ネットワークの関与を伴います（同色でペアを表示）。また、感覚運動野の応答増強は把握運動タスクのパフォーマンスの低下と関連しています（黒い下向き矢印）。回復後期では、これらの増加した応答は運動機能の回復とともに減弱し、運動ネットワークの関与も変化します（上向きと下向きの矢印で表示）。

研究者・共同研究者情報

科研費や補助金、助成金など

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発表のポイント

• 細胞などの不均一な光媒質^*1の内部で、光の屈折と減衰を結合した輸送モデルを導出。屈折率の揺らぎ^*2（Δn）と光の減衰係数^*3（μ）を、これまで必要だった近似（線形化や弱吸収近似）を用いずに同時に再構成できる。
• 本枠組みから、測定が物理的に成立するパラメータ範囲（妥当性境界）を明示的に導出。実験を行う前に、ある光学系で「どこまで何が測れるか」を見積もることが可能になった。
• マイクロレンズアレイ^*4およびHeLa細胞^*5を用いた実験により、生体組織の光の進行モードと後退モードの非対称性（減衰非対称性 Aκ）が、光学的厚さ^*6約3桁にわたってゼロと一致することを確認。生体媒質においても光学相反性^*7が保持されることを定量的に検証した。

研究の背景

本研究の内容

本研究の今後の展望

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• ２台のMRI装置を用いて対話中の２者の脳活動を同時に計測する「ハイパースキャニングfMRI^注１）」を用い、「話し手」と「聞き手」という二つの役割における脳内メカニズムを調べた。
• 脳活動の解析により、話し手と聞き手に共通して活動するコアネットワークを同定するとともに、話し手・聞き手の役割ごとに特徴的に活動する領域を明らかにした。
• さらに、コア領域間の影響関係を解析した結果、脳領域間の連携の仕方が話し手と聞き手で動的に切り替わっていることが示された。また、こうした領域間の連携は、伝達する情報量によっても変化した。
• 本研究は、「見たものを言葉にする過程」と「言葉からイメージを構築する過程」が、共通する神経基盤の上で相補的に機能していることを示すものであり、視覚・言語・認知制御の各システムが協調して働く、人間の柔軟なコミュニケーションの神経基盤を理解するための新たな枠組みを提供するものである。

研究概要

研究背景と内容

成果の意義

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研究のポイント　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

1. テストで答えるときの呼吸のタイミングが息を吐く後半の場合、回答スピードは最も速くなった。
2. 回答するときの呼吸のタイミングが、たとえ息を吐く後半であっても、覚えるタイミングが息を吸う瞬間（または息を吸う前半）だった場合は、回答スピードは著しく遅くなった。
3. それに対して、覚えるときの呼吸のタイミングが息を吐く後半であった場合は、回答スピードは速くなった。従って、テストで最も早く答えられるのは、覚えるときと答えるときの両方で、呼吸のタイミングが息を吐く後半となる場合であった（図１）。
4. 声を出して英単語や詩を覚える行為は、息を吐く後半に記憶することにつながるため効果が高く、理に適っているといえる。

研究背景　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

研究手法と成果　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

今後の展開　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

研究費の出処　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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