内容

　私達は、食物をどのようにして選んでいるのでしょうか？食物を選ぶ一つの重要な要素は「美味しさ」です。しかし、これ以外にも、体が必要とする栄養素を積極的に選択し、摂食する機構が存在します。例えば、マウスは、１日絶食しただけで肝臓に蓄えたグリコーゲン（炭水化物の一種：グルコースが多数つながった多糖類）が枯渇します。よって、食べ物が得られない状況に陥ると、速やかに脂肪細胞に蓄えた脂肪が栄養源として利用されるようになり、結果として血中ケトン体濃度が上昇します。ケトン体は絶食している際の栄養源になりますが、ケトン体が上昇するということは、体内でグルコース（糖）がうまく利用出来ない状況にあることを意味しています。これは、いつ脂肪が枯渇してしまうか分からない、非常に危険な状況と言えます。そこでマウスは、再摂食する時にできるだけ炭水化物食を選んで摂食し、代謝を元に戻します。実際にマウスを１日絶食させた後、炭水化物食と脂肪食を自由に摂取させると（two-diet choice実験）、マウスは炭水化物食の摂食量を増やし、好物であるはずの脂肪食の摂食量が低下します。
　今回、生理学研究所の箕越教授と琉球大学の岡本士毅特命講師らの研究グループは、マウスを１日絶食させた際、視床下部室傍核^*1より分泌される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（corticotropin-releasing hormone: CRH）^*2を産生する一部の神経細胞（ニューロン）において、AMPキナーゼ^*3が活性化することを見出しました。また、CRHニューロンとAMPキナーゼの活性を人工的に変化させると、CRHニューロンがAMPキナーゼによって活性化し、炭水化物に対する嗜好性を亢進させることが分かりました。食物の種類による違いを調べるため、蛋白質など他の成分は同一にして、炭水化物や脂肪の種類（コーンスターチからショ糖、ラードからココナッツオイル、など）を換えても、結果は同じでした。これらの結果から、このCRHニューロンは、AMPキナーゼによって活性化する特別なニューロンであり、活性化すると炭水化物の嗜好性を変え、脂肪と炭水化物のどちらを選ぶかを決定するニューロンであることが分かりました。
　これまで、視床下部室傍核におけるAMPキナーゼの役割は良く分かっていませんでした。今回の研究成果は、摂食調節機構に関する大きな発見と言えます。
　箕越教授は、「今回の研究によって、炭水化物食と脂肪食の食べ分けを決定する神経細胞が明らかとなりました。また、その神経細胞の活性化にAMPキナーゼが必要であることも分かりました。本成果は、食物の食べ分けを決定する人の神経回路、高度肥満者が脂肪食を好んで摂取する原因、またストレスによって甘い物を食べる原因の解明につながると期待されます」と述べています。

　本研究は日本学術振興会科学研究費補助金の補助を受けて行われました。

用語説明

1.  視床下部室傍核
   間脳視床下部を構成する神経核の一つ。視床下部室傍核ニューロンは、下垂体ホルモンの分泌、摂食及び末梢組織の代謝調節に関与します
2. 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（corticotropin-releasing hormone: CRH）
   CRHは、41個アミノ酸からなるペプチドであり、ストレス応答性ホルモンとして知られています。動物はストレスを感じると視床下部室傍核に存在するCRH産生ニューロンからCRHを分泌します。分泌されたCRHは、下垂体門脈を通って下垂体前葉に到達し、副腎皮質刺激ホルモン （ACTH） の分泌を促進し、副腎皮質刺激ホルモンは副腎から副腎皮質ホルモンを分泌させます。強いストレスによって引き起こされる摂食抑制にも、CRHが関与すると考えられています。本研究によって、視床下部室傍核のCRH産生ニューロンが、副腎皮質ホルモンの分泌や摂食抑制作用だけでなく、炭水化物と脂肪の食べ分けに関与することが明らかとなりました。
3. AMPキナーゼ
   AMPキナーゼは、細胞内において糖代謝や脂肪代謝を強くコントロールする酵素であり、「代謝ゲージ」と呼ばれています。2004年に箕越教授らによって、マウスを絶食させることで視床下部において活性化し、摂食を調節することが判明しました。

今回の発見

1. マウスを１日絶食すると、視床下部室傍核に存在する神経ペプチドCRH産生ニューロンのリン酸化酵素AMPキナーゼが活性化する。
2.  AMPキナーゼによって活性化する視床下部室傍核CRHニューロンは、CRHを視床下部室傍核内に分泌して、炭水化物食の摂取を促進する。
3. 炭水化物食を摂取すると、絶食によって上昇した血中ケトン体量が速やかに正常化（低下）する。脂肪食のみを同量摂取させた場合は、血中ケトン体量は変化しない。
4. 視床下部室傍核CRHニューロンのAMPキナーゼ酵素活性又はCRHニューロンの神経活動を、人工的に高めるまたは抑制すると、炭水化物食と脂肪食の選択が変わる。
5. 炭水化物をコーンスターチやショ糖へ、脂肪をラードからココナッツオイルに変えても、結果は同じである。

この研究の社会的儀

　食物の食べ分けは、味、匂い、見た目などによる「美味しさ」が重要と一般に考えられています。しかし、体内に蓄えられた栄養素の過不足に応じて、食物を食べ分ける機構も存在します。これまで、どのような神経細胞がその調節に関わっているか、その詳細は全く分かっていませんでした。今回、炭水化物食と脂肪食の食べ分けを決定するニューロンが明らかになったことで、この分野の研究が大きく前進すると考えられます。
　高度肥満者は、脂肪食を好んで摂取することが知られています（特に甘い脂肪食）。これまでは、「美味しい」食物をより好むことが原因であると考えられてきました。今回、炭水化物と脂肪の食べ分けを決定する神経細胞が発見されたことによって食物の嗜好性を決定する神経回路が明らかになり、高度肥満者が脂肪食を好む原因も明らかになると期待されます。また、視床下部室傍核のCRHニューロンは、ストレスによって活性化することが知られています。現代社会においては、ストレスによって甘い物を多食する人（“chocolate eater”）の存在が知られていますが、この原因解明にもつながると期待されます。

図1　炭水化物嗜好性亢進ニューロンの活性化機構

絶食により視床下部室傍核（PVH）CRHニューロンのAMPキナーゼが活性化すると、炭水化物食を多く選択、摂取し、脂肪食の摂取が減少する。結果、血中ケトン体濃度が速やかに正常化する。右図は、two-diet choice実験で使用する食物嗜好性測定ケージ。

図2　マウスを１日絶食すると、視床下部室傍核CRHニューロンにおいてAMPキナーゼが活性化し、炭水化物の摂取が増加する

図A：
マウスを１日絶食すると、視床下部室傍核CRHニューロン（緑色）においてAMPキナーゼが活性化する（赤色）。炭水化物食を再摂食して３時間後、同ニューロンのAMPキナーゼ活性は低下する。
図B：
CRHニューロンに活性型AMPキナーゼを発現させ、同ニューロンのAMPキナーゼ活性を高めると、炭水化物食の摂取量が高まり、脂肪食の摂取量が減少する(左図)。右図は、脂肪食と炭水化物食の摂食量から、脂肪、蛋白質、炭水化物の摂取量を算出した結果。脂肪(青)の摂取量が低下し、炭水化物（赤）の摂取量が増加する。

論文情報

Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat. 
Shiki Okamoto, Tatsuya Sato, Michihiro Tateyama, Haruaki Kageyama, Yuko Maejima, Masanori Nakata, Satoshi Hirako, Takashi Matsuo, Sanda Kyaw, Tetsuya Shiuchi, Chitoku Toda, Udval Sedbazar, Kumiko Saito, Nur Farehan Asgar, Boyang Zhang, Shigefumi Yokota, Kenta Kobayashi, Fabienne Foufelle, Masamitsu Nakazato, Hiroaki Masuzaki, Seiji Shioda, Toshihiko Yada, Barbara B. Kahn, and Yasuhiko Minokoshi

Cell Reports.   2018年 1月17日（水）午前2時オンライン掲載予定

お問い合わせ

＜研究について＞
自然科学研究機構　生理学研究所　生殖・内分泌系発達機構研究部門
教授　箕越　靖彦（ミノコシ　ヤスヒコ）

国立大学法人 琉球大学　大学院　医学研究科
内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）
特命講師　岡本　士毅（オカモト　シキ）


＜広報に関すること＞
自然科学研究機構　生理学研究所　研究力強化戦略室

国立大学法人　琉球大学 医学部　総務課　総務第一係
 

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