脳の中の神経細胞は、そのつなぎ目である「シナプス」を介して、状況に応じて適切な情報をタイミングよく送ったり受けたりすることで、脳として「考える」「感じる」「動かす」などの働きを生み出すことができます。シナプスにはその働きを担う様々なタンパク質(シナプス・タンパク質)が適切なタイミングで適切な場所に動いていき働いているのですが、こうしたシナプスの働きが正常に行われない場合には、精神発達遅滞やてんかん、統合失調症などの神経の病気につながると考えられます。今回、自然科学研究機構・生理学研究所の深田正紀教授(元さきがけ研究者兼任)、深田優子准教授(さきがけ研究者兼任)、則竹淳研究員(日本学術振興会特別研究員)らは、浜窪隆雄教授(東京大学)、松浦善治教授(大阪大学)、米国イーライリリー社のDavid Bredt(デビット・ブレッド)博士と共同で、このシナプスにおいては、同種だが構造が異なる2種類の酵素が別々に働き、シナプス・タンパク質の働きを巧みに制御することで、脳の働きを正常に保つメカニズムがあることを明らかにしました。Journal of Cell Biology(7月13日号)に掲載されます。
研究グループが注目したのは、脳の神経細胞にある「パルミトイル化酵素」群。研究グループはすでにこの酵素には23種類のものがあることを明らかにしていましたが、今回、このうちの「パルミトイル化酵素2」と「パ ルミトイル化酵素3」の働きを、それらの酵素によって制御されるシナプ ス・タンパク質(PSD95と呼ばれるもの)を特殊な顕微鏡でライブ動画にとらえることで明らかにしました。パルミトイル化酵素3は、細胞の中央にあり、合成されたばかりのシナプス・タンパク質を制御して、次々に神経細胞の突起へと送りだしていました。その一方で、パルミトイル化酵素2は、主に神経細胞の突起にあって、シナプスでの情報の受け渡しの状況を感じて、シナプス・タンパク質のシナプスへの移動やその働きを制御していました(図1)。具体的には、シナプスの働きが弱くなると、それを感知して、シナプス・タンパク質をよりたくさんシナプスに移動させ、シナプスで化学物質を感じ取るセンサーの働きを維持するように働いていました(図2)。
深田教授は「新しい薬を作りだす際の標的の約1/4は「酵素」の働きを狙ったものです。私どもは23種類の新規の”パルミトイル化酵素”群を独自に見つけており、今回そのうちの2つを比較して研究することでそれぞれの酵素が脳の神経細胞の中で独自に制御され働いていることを明らかにしました。これらパルミトイル化酵素のいくつかは、精神発達遅滞や統合失調症、がんの関連遺伝子としても報告されていることから、それぞれの酵素の機能についての今後の研究の進展と、それぞれの酵素に合わせた創薬の可能性が期待されます。」と話しています。
また、本成果は科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業個人型研究(さきがけ)「代謝と機能制御」研究領域(研究総括:西島 正弘 国立医薬品食品衛生研究所 所長)における研究課題「シナプス機能におけるS-アシル化動態の時空的解析」(研究代表者:深田 正紀)、及び文部科学省科学研究費補助金特定領域研究「分子脳科学」(領域代表:三品昌美 東京大学大学院医学系研究科 教授)の一環として得られました。また、本研究開発の一部は、独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構の平成18年度健康安心イノベーションプログラム「新機能抗体創製技術開発」プロジェクト(浜窪隆雄教授)による支援を受けて実施されました。
「パルミトイル化」とは?
細胞内で作られたタンパク質が、細胞表面の「膜(脂質で出来ている)」に入り込みやすいように脂質(“油”)に溶けやすくする仕組み。タンパク質の「脂質修飾」の一種で、パルミトイル化酵素の酵素活性で行われる。
パルミトイル化酵素2は、神経細胞の突起にある(写真の緑色)のに対して、パルミトイル化酵素3は、神経細胞の中央(細胞体と呼ばれる部分)に集まっています(写真の赤色)。それぞれが神経細胞の別々の場所で、シナプス・タンパク質のシナプスへの移動を制御していました。
パルミトイル化酵素2は、神経の突起にあり、シナプス・タンパク質をシナプスに送り出すのに役立っています。このシナプス・タンパク質は、シナプスの化学物質を受け取るセンサーをシナプスに移動させます。
シナプスの活動が減ると、逆に、パルミトイル化酵素2がシナプスのより近くへと移動して、シナプス・タンパク質をよりたくさんシナプスに動かし、シナプスのセンサーの量を減らさず、シナプス活動が維持できるように促していました。
Mobile DHHC palmitoylating enzyme mediates activity-sensitive synaptic targeting of PSD-95
Jun Noritake, Yuko Fukata, Tsuyoshi Iwanaga, Naoki Hosomi, Ryouhei Tsutsumi, Naoto Matsuda, Hideki Tani, Hiroko Iwanari, Yasuhiro Mochizuki, Tatsuhiko Kodama, Yoshiharu Matsuura, David S Bredt, Takao Hamakubo, and Masaki Fukata
Journal of Cell Biology, 7月13日掲載
生理学研究所 生体膜部門
深田正紀 教授 (ふかた まさき)
科学技術振興機構 イノベーション推進本部 研究推進部
原口 亮治(はらぐち りょうじ)
生理学研究所・広報
科学技術振興機構 広報ポータル部